Клиничен опит с приложение на sacubitril/valsartan – акцент върху диуретичните нужди



01/09/2018

Представяме нашия клиничен опит в Аджибадем Сити Клиник Сърдечносъдов център с включването на sacubitril/valsartan (Entresto®, Novartis) при пациенти със сърдечна недостатъчност (СН) с понижена систолна функция на лява камера (ЛК) с фокус върху диуретичните нужди.

Въведение

Целта на лечението при болните със СН е да се подобри тяхното клинично състояние, функционален капацитет и качество на живот, да се предотвратяват хоспитализациите и да се понижи смъртността.

В настоящите актуализирани препоръки за поведение при пациенти със СН на Европейското дружество по кардиология от 2016 година (1) невро-хормоналните антагонисти (инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим – ACEi, минерал-кортикоид-рецепторни антагонисти – MRA и бета-блокери – ВВ) се препоръчват като първа линия на терапия за всеки пациент със СН с редуцирана фракция на изтласкване (ФИ) – СНрФИ, тъй като те съществено намаляват заболеваемостта и смъртността в тази група (2-5).

Ангиотензин рецепторният-неприлизинов инхибитор (ARNI) sacubitril/valsartan трябва да бъде включен към терапията на мястото на АCEi или ангиотензин-рецепторен блокер (ARB) при болни, които продължават да бъдат симптомни на фона на оптимална конвенционална терапия (1).

Тази препоръка навлиза в алгоритъма на лечение при СНрФИ след публикуване на резултатите от проучването PARADIGM-HF* (6), в което се доказва понижение на сърдечната смъртност с 20%, на общата смъртност с 16% и на вероятността за хоспитализация по повод на СН с 21% за групата на sacubitril/valsartan в сравнение с ACEi – enalapril.

Гореописаните класове медикаменти трябва да бъдат използвани съвместно с диуретици, когато има симптоми или белези на застой. Тяхната употреба следва да се модулира според клиничното състояние, като се отчита фак­та, че те могат да доведат до невро-хормонална активация, електролитни нарушения и влошаване на бъбречната функция.

Целта на диуретичната терапия е да постигне и поддържа еуволемия с най-ниската възможна доза. Затова диуретичната доза трябва да се променя според индивидуалните нужди в течение на времето, като при избрани пациенти диуретиците могат да бъдат (временно) преустановени.

Ефектите на диуретиците върху смъртността и заболеваемостта на фона на СНрФИ не са били обект на рандомизирани клинични проучвания.

Поставихме си за цел да оценим диуретичните нужди при пациенти със СНрФИ преди и след иницииране на терапия със sacubitril/valsartan.

Материали и методи

Възможност за изписване на sacubitril/valsartan с протокол към Националната Здравноосигурителна каса (НЗОК) съществува от март 2017 година (7), на мястото на ACEi или ARB и според критериите, заложени в протокола (7):

– Диагностицирана хронична СНрФИ </=35%, II или III функционален клас (ФК) по NYHA

– Симптоми на СН (задух, умора или сърцебиене) при различно по степен физическо натоварване, въпреки стандартната терапия с ACEi или ARB в комбинация с ВВ и/или MRA за лечение на СНрФИ, прилагани в максимално толерирани дози (освен в случаите когато лечението е противопоказано или не се понася)

– Стойности на гломерулна филтрация >/=30 ml/min/1.73 m2

– Стойности на серумен калий </=5.4 mmol/l

Изключващите критерии са:

– Възраст под 18 години

– СН с ФИ на ЛК >/=36%

– СН NYHA IV ФК

– Остра декомпенсирана СН в момента (обостряне на хронична СН, проявяваща се с признаци и симптоми, които може да изискват интравенозно лечение)

– Наследствен или идиопатичен ангиоедем

– Анамнеза за ангиоедем при предшестващо лечение с ACEi и/или ARB

– Симптоматична хипотония и/или систолно артериално налягане (САН) <100 mmHg

– Нарушена бъбречна функция със стойности на гломерулна филтрация <30 ml/min/1.73 m2 или диализа

– Серумен калий >5.4 mmol/l

– Тежка степен на чернодробно увреждане, билиарна цироза или холестаза

– Бременност и лактация

Оценихме дозата на бримковите диуретици (furosemide и torasemide) изходно и в края на периода на проследяване. За улеснение диуретичните дози бяха конвертирани към еквивалентни дози furosemide, както следва: 10 mg torasemide = 40 mg furosemide (8).

Резултати

За периода март 2017 – юли 2018 година включихме 29 пациенти (25 мъже, 82.2%) на терапия със sacubitril/valsartan, изписан по протокол от НЗОК. Средната възраст в групата беше 60.8 години при стандартно отклонение (СО) от 10 години. Възрастовият диапазон беше от 45 до 83 години.

Представените данни са за среден период на проследяване от седем месеца (СО 4.2 месеца). През този период трима пациенти преустановиха лечението със sacubitril/valsartan поради хипотония, като един от тях почина.

Изходният функционален клас (ФК) в групата беше 2.48 (при СО 0.51), като включването на терапия със sacubitril/valsartan доведе до съществено подобрение на функционалното състояние на болните и спадане на ФК до 1.78 (при СО 0.67) (p<0.001).

Изходно, 97% от пациентите приемаха диуретици (само един беше без диуретична терапия), като този процент се запази и в края на нашето проследяване (същият болен остана без диуретична терапия).

Средната фуроземид-еквивалентна доза се намали от 122.7 mg (СО 226.2 mg) изходно до 117.7 mg (СО 216.7 mg) при проследяването, като понижението не достигна статистическа значимост (р=0.44). Редукцията представляваше 4% от изходната диуретична доза.

За цялата изследвана група при 16 пациенти (72.7%) диуретичната доза остана без промяна спрямо изходната, при пет болни (22.7%) дозата беше понижена, а при един (4.5%) – увеличена.

Интересен е фактът, че при болните, при които дозата на sacubitril/valsartan беше увеличена (четири души), диуретичните нужди намаляват по-изразено: средната фуроземид-еквивалентна доза се понижи от 90 mg (СО 38 mg) до 75 mg (СО 42 mg), p=0.02.

Редукцията спрямо изходната диуретична доза в тази група беше със 17%, като при половината пациенти дозата бе титрирана надолу, а при останалите – не бе променена.

При анализ на участниците, които в края на проследяването бяха на най-високото дозово ниво на sacubitril/valsartan (четирима души, двама от които изходно включени на това ниво, а при останалите двама с титриране в хода на лечението), отново се наблюдава по-изразено понижение на диуретичните нужди.

Фуроземид-еквивалентната доза се намали от 60 mg изходно (СО 23 mg) до 45 mg (25 mg), р=0.04 – редукция с 25%. Тук отново при половината болни диуретичната доза бе титрирана надолу, а при останалите – не бе променяна.

Обсъждане

Според проведения от нас начален анализ на група пациенти със СН и понижена ФИ на ЛК, инициирането на терапия със sacubitril/valsartan даде възможност за известно понижение на диуретичните нужди, което не достигна статистическа значимост.

При анализ, обаче, на ограничените подгрупи болни с титриране нагоре на дозата на sacubitril/valsartan и тези с най-високо дозово ниво на sacubitril/valsartan в края на проследяването, се установява значителна редукция в диуретичната доза.

Представени наскоро данни (на конгреса по сърдечна недостатъчност през май 2018 година във Виена) анализират съпътстващата терапия за СН при пациенти, на които е предписан sacubitril/valsartan в Германия. Проучването е ретроспективно и се основава на лонгитудинална база-данни на немските фармацевти (9).

Включени са 5602 болни с изпълнена прескрипция за sacubitril/valsartan между януари и декември 2016 година, при които има поне една допълнителна изпълнена прескрипция.

Групата е подразделена според специалността на изписващия лекар (кардиолог или общопрактикуващ лекар – ОПЛ), иницииращата доза и модела на титриране на sacubitril/valsartan.

Авторите оценяват дозата на четирите най-често предписвани диуретика в Германия (furosemide, torasemide, hydrochlorothiazide и xipamide), като за улеснение дозата е нормализирана и трансформирана към еквивалентна доза furosemide.

Диуретици приемат 77% от пациентите в шестте месеца преди иницииране и 73% от тях в шестте месеца след включване на терапия със sacubitril/valsartan (p<0.001). Средната фуроземид-еквивалентна доза е 218 mg дневно преди и 163 mg дневно след стартиране на sacubitril/valsartan (p<0.001).

Интересен факт е, че дозата на диуретиците, изписвана от ОПЛ, е близо 50% по-висока от тази, назначавана от кардиолозите (p<0.001).

За цялата изследвана група диуретичната доза е намалена с 25% след иницииране на sacubitril/valsartan, като в под­групата без титриране на медикамента понижението е с 28% (p<0.001), в тази със стабилно увеличаване на дозата – 26% (p<0.001), а в тази със стабилна редукция в дозата – 14% (p<0.003).

Заключението на авторите е, че включването към терапията и титрирането нагоре на sacubitril/valsartan позволява редукция на диуретичните дози – потенциално отражение на подобреното функционално състояние на пациентите. Този факт може да бъде и една от причините за положителните ефекти на медикамента върху бъбречната функция.

Поданализ на PARADIGM-HF оценява дозата на бримковите диуретици изходно, на шестия месец, първата и втората година, калкулирана според еквивалентна доза на furosemide, със следните мултипликационни фактори (4x за torsemide и 40x за bumetanide) (10).

Изходно, 65% от пациентите приемат бримкови диуретици с фуроземид-еквивалентна доза 52.3 mg за групата със sacubitril/valsartan и 53.6 mg за тази с enalapril (p=0.33). По време на проследяването в 73% от случаите няма промяна в диуретичната доза, при 16% тя е увеличена, а при 11% – намалена (p<0.001).

При болните на терапия със sacubitril/valsartan, вероятността за понижение на дозата на диуретиците е по-голяма, а за увеличение – по-малка, в сравнение с тези на терапия с enalapril, като нетната промяна в употребата на диуретици е 1.6% (p=0.05), 3.5% (p<0.001) и 5.0% (p<0.001), съответно на 6-и, 12-и и 24-ти месец.

Тези данни, както и нашите наблюдения, са в подкрепа на факта, че целта на съвременната терапия за СН, освен подобряване на клиничното състояние, функционалния капацитет и качество на живот, предотвратяване на хоспитализациите и понижение на смъртността, трябва да включва и възможността за редукция на диуретичните нужди.

Заключение

Приложението на sacubitril/valsartan (Entresto®, Novartis) при пациенти със СНрФИ беше свързано с понижение, макар и без статистическа значимост, на диуретичните нужди, като в подгрупите с титриране нагоре, както и с най-високо дозовото ниво на sacubitril/valsartan, редукцията на диуретичните дози беше по-изразена и съществена.

Доц. д-р Яна СИМОВА

д-р Инна ЦАРЕВА

д-р Георги ДОБРЕВ

д-р Светлин ЦОНЕВ

проф. д-р Иво ПЕТРОВ

Аджибадем Сити Клиник Сърдечносъдов център – Университетска болница, София

Статията се издава с подкрепата на Новартис

* PARADIGM-HF – Prospective Comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure

Използвани източници:

1. Ponikowski P., Voors A., Anker S. et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. European Heart Journal 2016 https://academic.oup.com/eurheartj/article/37/27/2129/1748921

2. CIBIS-II investigators. The cardiac insufficiency bisoprolol study II (CIBIS-II): a randomised trial. Lancet 1999; 353:9-13 http://www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-6736(98)11181-9.pdf

3. SOLVD investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325:293-302 http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM199108013250501

4. Granger C., McMurray J., Yusuf S. et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet 2003; 362:772-6 http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(03)14284-5/fulltext

5. Pitt B., Zannad F., Remme W. et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999; 341:709-17 http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM199909023411001 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/ehj/early/2016/06/08/eurheartj.ehw128.full.pdf

6. McMurray J., Packer M., Desai A. et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014;371(11):993-1004 http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1409077

7. Изисквания на НЗОК при лечение със sacubitril/valsartan на симптоматична хронична сърдечна недостатъчност с намалена фракция на изтласкване в извънболничната помощ – в сила от 01 март 2017 г. http://www.nhif.bg/page/207

8. Vargo D., Kramer W., Black P. et al. Bioavailability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of torsemide and furosemide in patients with congestive heart failure. Clin. Pharmacol. Ther. 1995; 57:601-609 https://ascpt.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1016/0009-9236%2895%2990222-8

9. Wachter R., Fonseca A., Klebs S. et al. Concomitant use of heart failure medication amongst patients with sacubitril/valsartan therapy in Germany. A retrospective cohort study using a longitudinal pharmacy database. EJHF 2018; 20 (S1): 5-638; 1547 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ejhf.1197

10. Vardeny O., Claggett B., Kachadourian J. Reduced loop diuretic use in patients taking sacubitril/valsartan compared with enalapril: the PARADIGM-HF Study. Circulation. 2016; 134:A17948 http://circ.ahajournals.org/content/134/Suppl_1/A17948