Valsartan за вторична профилактика след миокарден инфаркт



01/06/2018

Пациентите с преживян миокарден инфаркт (МИ) са с висок сърдечносъдов риск и подлежат на вторична профилактика за сърдечносъдови инциденти. Дори година след преживян МИ, повишеният риск персистира, което подчертава необходимостта от спешни мерки за увеличаване на ефективността на вторичната профилактика.

Тежестта на проблема

Около 17 милиона души в света умират всяка година в резултат на сърдечносъдово заболяване (ССЗ), основно МИ или инсулт (1). За Европа сърдечносъдовата смъртност е 4 милиона годишно, или 46% от всички смъртни случаи (2).

Наред с антиагрегантната терапия, бета блокерите (ВВ) и инхибиторите на ангиотензин конвертиращия (АСЕi), в актуалните препоръки за вторична профилактика след МИ се утвърдиха и ангиотензин рецепторните блокери (ARB). ARB следва да се прилагат след МИ, при болни със систолна дисфункция на лявата камера (ЛКФИ </=40%) и при непоносимост към АСЕi.

Блокирането на системата ренин-ангиотензин- алдостерон (РААС) е ключова в лечението на вторичната профилактика след МИ, особено при хора със систолна дисфункция. Тя се постига чрез ACEi или ARB, като доскоро ARB се използваха основно като заместители на ACEi – при поява на странични ефекти от лечението.

ARB, обаче, осигуряват фармакологично различен подход при блокиране на РААС, което, от своя страна, е свързано с допълнителни полезни сърдечносъдови ефекти:

– спиране на прогресията на СН и левокамерната (ЛК) хипертрофия

– намаляване на честотата на новооткрит диабет тип 2 (ДТ2)

– ренопротективни ефекти – редукция на микроалбуминурията, забавяне на прогресията на нефропатията (диабетна и недиабетна)

– превенция на мозъчен инсулт

Представителите на ARB, макар и принадлежащи към една фармакологична група, показват известни отлики в клиничната ефективност. Един от най-проучените медикаменти от групата, що се отнася до профилактиката на ССЗ, е valsartan.

Роля на valsartan в първичната и вторичната профилактика на ССЗ – данни от проучвания

Клиничният ефект на valsartan е анализиран в много рандомизирани клинични проучвания – като дългосрочна антихипертензивна терапия с ренопротективен ефект (VALUE*), редуциране на протеинурията (MARVAL*), както и за лечение на сърдечната недостатъчност (Val-HeFT*).

Позитивните данни от тези проучвания, въпреки неуспеха на OPTIMAAL* с losartan (3), дадоха надежда че ARB ще намерят място и в лечението след МИ. Резултатите от VALIANT* показаха, че valsartan е не по-малко ефективен от АСЕi при болни с потисната систолна функция, след МИ (4).

В изследването VALIANT са включени близо 15 000 човека, лекувани в над 900 центъра в 24 страни, при които се сравняват ефектите на captopril (50 mg три пъти дневно) с valsartan (160 mg таргетна дневна доза), както и на комбинацията от двата медикамента върху общата смъртност в постинфарктния период (0.5-10 дни). Показателите за този критерий, след проследяване от 24.7 месеца, са съответно 19.9% за първата, 19.5% за втората и 19.3% за третата група (3).

Настоящите указания препоръчват монотерапията с valsartan (160 mg таргетна дневна доза) при пациенти с данни за левокамерна дисфункция и противопоказания за лечение с АСЕi (алергия, кашлица и други нежелани лекарствени действия).

Монотерапията с valsartan може да бъде ефективна алтернатива на АСЕi, като изборът на медикамент зависи от предпочитанията на лекаря и пациента, цената и очакваните странични реакции.

За цялата популация на VALIANT едногодишната смъртност е 10.3%, докато за пациентите с повторен МИ тя е 38.3% една година след повторния инцидент. Тези резултати показват, че стратегиите, насочени към понижение на честотата на повторни МИ, биха увеличили значително преживяемостта на болните с анамнеза за МИ.

Началният анализ на данните от KYOTO HEART сочи, че valsartan намалява риска за сърдечносъдови събития с 56% (за първична превенция) и с 37% (за вторична превенция), в сравнение с алтернативна терапия, в която не е включен ARB (5).

Тъй като не е отчетена значима разлика в стойностите на артериалното налягане, се предполага, че ползотворният ефект не се дължи на антихипертензивните свойства на медикамента.

По отношение на първичната превенция, valsartan e бил най-ефективен за намаление на риска за мозъчен инсулт, а на вторичната – за намаление на риска за стабилна стенокардия.

KYOTO HEART включва 3031 болни с неконтролирана АХ, на терапия с един или два антихипертензивни медикамента, които имат повече от един рисков фактор за ССЗ. Те са били разделени в две групи: допълваща терапия с valsartan (дозата е титрирана до максимум 160 mg дневно) или група без ARB/ACEi; средната доза valsartan е била 88 mg.

Основното проучване е прекратено предсрочно, тъй като междинният анализ е показал сигнификантно намаление на първичната крайна точка (композитен показател за инсулт; остър МИ или стенокардия; перкутанна или хирургична коронарна реваскуларизация; хоспитализация по повод на сърдечна недостатъчност, периферна съдова болест или аортна дисекация; необходимост от хемодиализа или удвояване на стойностите на креатинина).

В новия подгрупов анализ е доказано, че терапията с valsartan е била от сигнификантна полза както по отношение на първичната превенция (намаление на честотата на инсулт с 56%), така и за вторична превенция (намаление на честотата на стенокардия с 37%). Данните сочат, че комбинацията от блокер на калциевите канали/valsartan е свързана с по-нисък риск с 50% за неблагоприятни събития, отколкото алтернативна терапия, която не е базирана на ARB/блокер на калциевите канали (5% срещу 9.8%).

JIKEI HEART e друго проучване, което показва, че добавянето на valsartan към терапията на пациенти с коронарна болест и контролирана хипертония на оптимална терапия осигурява допълнители предимства (6).

В анализа са включени 3081 болни с хипертония, коронарна болест и/или сърдечна недостатъчност на конвенционална терапия или конвенционална терапия плюс valsartan.

Цел на антихипертензивното лечение е било да се постигнат прицелни стойности на АН <130/80 mmHg, като се е предполагало, че добавянето на ARB ще доведе до допълнително подобрение на крайния изход.

Резултатите показват сигнификантно (с 51%) намаление на риска за сърдечносъдови събития при болните с коронарна болест, получавали лечение с valsartan.

Противоречията относно връзката прием на ARB и риск за МИ

Резултатите от проучването VALUE повдигнаха въпроса за връзката между прием на ARB и повишение на риска за MИ. Проучването сравнява valsartan с amlodipine и установява относително повишение на риска за MИ при пациентите, приемащи valsartan. Причината за тази находка досега остава неизяснена (7).

Както VALIANT преди, така и две други проучвания с ARB – ONTARGET и TRANSCEND (8) след VALUE, не установяват подобна зависимост. Това противоречие става основание за провеждането на най-големия досега мета-анализ по този въпрос, публикуван в списание British Medical Journal през 2011 (9).

Мета-анализът обхваща 37 рандомизирани клинични проучвания с 147 020 участника, проследени общо 485 166 пациенто-години. Включени са проучвания с ARB, сравнен с контролна група (плацебо или активно лечение) с поне 100 участника и поне едногодишно проследяване. Проучвания с комбинирано приложение на ARB и АСЕi не са включвани.

При среден период на проследяване от 3.3 години ARB не увеличават риска за MИ (относителен риск 0.99, 95% доверителен интервал 0.92-1.07), нито този за обща и сърдечносъдова смъртност или за стенокардия. С помощта на сложен статистически анализ авторите отхвърлят възможността за абсолютно увеличение на риска за MИ дори и с 0.3%.

В сравнение с контролните рамена (плацебо или активно лечение) приложението на ARB е свързано със значимо намаление на риска за инсулт (относителен риск 0.9), сърдечна недостатъчност (относителен риск 0.87) и новопоявил се ДТ2 (относителен риск 0.85).

Изводите за клиничната практика:

– Приложението на valsartan е с доказана клинична стойност за вторична профилактика след МИ при болни с потисната систолна функция на лява камера

– Valsartan следва да се прилага след МИ, при съответните показания, като алтернатива или когато има непоносимост към лечение с ACEi

– Valsartan се явява подходящ медикамент за вторична, а също и за първична профилактика на усложненията на коронарната болест при хипертоници

доц. д-р Яна Симова1

д-р Димитър Симов2

д-р Николай Маринов1

проф. д-р Иво Петров1

1Аджибадем Сити Клиник Сърдечносъдов център – Университетска болница, София

2,,Св. Анна“ – София АД – УМБАЛ

* Използвани съкращения:

ARB – ONTARGET – Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial MARVAL – MicroAlbuminuria Reduction with VALsartan

JIKEI HEART – Effect of valsartan in Japanese subjects with coronary heart disease

KYOTO HEART – Effect of valsartan on cardiovascular outcomes in patients with high-risk hypertension

OPTIMAAL – Optimal Trial in Myocardial Infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan

TRANSCEND – Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE-intolerant subjects with cardiovascular disease

Val-HeFT – Valsartan Heart Failure Trial

VALIANT – Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial

VALUE – Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation

Използвани източници:

1. WHO, The Atlas of Heart Disease and Stroke http://www.who.int/cardiovascular_diseases/en/cvd_atlas_14_deathHD.pdf?ua=1

2. Nichols M., Townsend N., Scarborough P. et al. Cardiovascular disease in Europe 2014: epidemiological update. European Heart Journal 2014 doi:10.1093/eurheartj/ehu299 http://www.oxfordjournals.org/our_journals/eurheartj/press_releases/freepdf/prpaper.pdf

3. Dickstein K., Kjekshus J. and the OPTIMAAL Trial Steering Committee, for the OPTIMAAL Study Group. Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in high-risk patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAAL randomised trial. Lancet 2002; 360: 752-760 http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(02)09895-1/fulltext

4. Califf R., Lokhnygina Y., Velazquez E. et al. Usefulness of beta blockers in high-risk patients after myocardial infarction in conjunction with captopril and/or valsartan (from the VALsartan In Acute Myocardial Infarction [VALIANT] trial). Am J Cardiol. 2009 15;104(2):151-7 https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0002-9149(09)00724-3

5. Shiraishi J., Sawada T., Kimura S. еt al. KYOTO HEART: Effect of valsartan on cardiovascular outcomes in patients with high-risk hypertension: updated analyses of the KYOTO HEART Study Circ J. 2011;75(4):806-14 http://www.jstage.jst.go.jp/article/circj/75/4/75_CJ-11-0059/_article

6. Mochizuki S., Shimizu M., Taniguchi I. et al. JIKEI HEART:Effect of valsartan in Japanese subjects with coronary heart disease:Sub-analysis of results of JIKEI HEART Study Cardiovasc Drugs Ther.2004;18(4):305-9 https://link.springer.com/article/10.1023%2FB%3ACARD.0000041250.00079.84

7. Julius S., Kjeldsen S., Weber M. et al. for the VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; 363:2022-31 http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(04)16451-9/fulltext

8. Fitchett D. Results of the ONTARGET and TRANSCEND studies: an update and discussion. Vasc Health Risk Manag. 2009;5(1):21-9 https://ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2672448/

9. Bangalore S., Kumar S., Wetterslev J. et al. Angiotensin receptor blockers and risk of myocardial infarction: meta-analyses and trial sequential analyses of 147 020 patients from randomised trials. BMJ 2011; 342:d2234 http://www.bmj.com/content/342/bmj.d2234