Telmisartan – контрол на артериалната хипертония при метаболитен синдром



01/06/2018

Telmisartan, който се отнася към групата на ангиотензин рецепторните блокери (ARB), се отличава от останалите сартани с оптималния си фармакокинетичен профил и с някои уникални фармакодинамични ефекти.

Тelmisartan показва благоприятни глюкометаболитни ефекти - затова той се нарича и кардиометаболитен сартан, и може да се разглежда като антихипертензивно средство на избор при пациенти с едновременно наличие на артериална хипертония (АХ) и метаболитен синдром (МетС) и/или нарушен глюкозен толеранс, или с диабет тип 2 (ДТ2).

Метаболитен синдром

Метаболитният синдром (МетС) е съчетание на сърдечносъдови рискови фактори, включващи АХ, инсулинова резистентност или нарушена гликемия на гладно/нарушен глюкозен толеранс, висцерално (централно) затлъстяване и атерогенна дислипидемия.

Характерни са също про-тромботичното и про-възпалителното състояние. МетС се среща при 10-25% от населението в развитите страни, като това се обяснява с неправилния начин на хранене (консумация на висококалорийни храни с ниско съдържание на фибри) и заседналия начин на живот.

МетС, който е свързан с инсулинова резистентност, представлява съчетание от често срещани сърдечносъдови рискови фактори, като АХ, нарушена глюкозна хомеостаза, висцерално затлъстяване и атерогенна дислипидемия в един и същи индивид.

Основната цел при лечението на пациенти с МетС е да се намали подлежащата инсулинова резистентност и по този начин да се предотврати възникването на ДТ2 и на нежелани сърдечносъдови събития.

Патогенетични механизми на МетС и ролята на telmisartan

Ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС) играе ключова роля в патогенезата на инсулиновата резистентност и сърдечносъдовите усложения при болни с или без наличие на ДТ2. Затова блокирането на РААС с инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEi) или с ARB представлява основата на съвременната терапия в тази популация.

Единствен сред сартаните, telmisartan притежава уникалния ефект на частичен агонист на пероксизом пролифератор-активирания рецептор-гама (PPAR-гама). Този рецептор повлиява генната експресия, свързана с въглехидратния метаболизъм.

За неговите агонисти, pioglitazone и rosiglitazone, е доказано, че подобряват инсулиновата резистентност при болните с ДТ2. Натрупват се, също така, значително количество доказателства, че активаторите на PPAR-гама оказват противовъзпалителни, антипролиферативни и антиоксидативни ефекти върху съдовите клетки, намалявайки по този начин риска за развитие на атеросклероза.

PPAR-гама играе важна роля в регулирането на въглехидратния и липидния метаболизъм, като лигандите за този рецептор могат да подобрят инсулиновата чувствителност и да понижат стойностите на триглицеридите.

За агонистите на PPAR-гама - тиазолидиндионите, не е доказана антихипертензивна активност, напротив, на фона на сърдечна недостатъчност техният прием е свързан със задръжка на течности и задълбочаване на оточния синдром.

Установено е структурно сходство между pioglitazone и telmisartan, което обяснява неговите допълнителни положителни метаболитни ефекти, като по този начин повлиява комплексно и понижава по-мощно сърдечносъдовия риск (1).

Представителите на ARB са метаболитно неутрални - не повишават серумните концентрации на кръвната глюкоза и липидните фракции. С установяването на сходство между telmisartan и агонистите на PPAR-гама се отваря нова страница за възможностите на определени антихипертензивни медикаменти.

В in vitro клетъчни модели бе доказано, че телмисартан действа като частичен агонист на PPAR-гама и, освен активацията на самите рецептори, предизвиква и повишена експресия на гените за PPAR-гама.

За разлика от telmisartan, за останалите представители на ARB класа не се доказва повлияване на активността на PPAR-гама, с изключение единствено на irbesartan в по-високата изпитвана концентрация.

Резултатите от някои предклинични и клинични проучвания показват, че приложението на telmisartan може да подобри въглехидратния и липидния метаболизъм (поради повишаване на чувствителността към инсулин), без да се наблюдават нежеланите странични действия, свързани с приема на пълните PPAR-гама агонисти.

Освен това telmisartan притежава по-дълготрайни антихипертензивни ефекти в сравнение с останалите ARB, което вероятно се дължи на най-дългия плазмен полуживот на медикамента (близо 24 часа), както и на най-високия му афинитет към тип 1 рецептора на ангиотензин II (2).

Telmisartan, също така, притежава и най-висока липофилност в сравнение с останалите сартани, което му осигурява най-големия обем на разпределение и улеснява проникването му в различни органи и тъкани.

Доказателства за метаболитните ефекти на telmisartan

В мета-анализ с 763 участници с АХ и инсулинова резистентност или ДТ2 от осем рандомизирани клинични проучвания е сравнен ефектът на telmisartan спрямо някой от останалите ARB (3).

Оказва се, че telmisartan превъзхожда останалите сартани по отношение редукция на гликемията на гладно и увеличение на серумната концентрация на адипонектин. Telmisartan в доза 80 mg понижава съществено съдържанието на инсулин в кръвта на гладно, както и инсулиновата резистентност, оценена с помощта на хомеостазен модел (HOMA-IR).

Друг мета-анализ на десет рандомизирани клинични студии, обхващащ общо 546 болни с МетС, потвърди резултатите по отношение на посочените метаболитни параметри, а също показа статистически значимо понижение на гликирания хемоглобин (HbA1с) при терапия с telmisartan (4).

Aнтихипертензивна терапия при МетС

Наличието на МетС увеличава два до четири пъти риска за съдечносъдово заболяване и смъртност, и пет до девет пъти риска за възникване на ДТ2. Обикновено, всеки един от компонентите на МетС се третира индивидуално, като липсва универсално медикаментозно средство за цялостно повлияване на синдрома.

Въпреки това изборът ни на терапия трябва да бъде съобразен с наличието на МетС. Така например, за някои класове антихипертензивни медикаменти (като бета-блокерите и диуретиците) е известно, че влошават метаболитния профил, докато инхибиторите на РААС (ARB и ACEi) намаляват честотата на нововъзникнал ДТ2.

Важно е да се подчертае, че частичният агонизъм към PPAR-гама не е клас-ефект за ARB, а характерна особеност само на отделни негови представители, като telmisartan.

В двойно-сляпо рандомизирано проучване 40 участници с МетС са рандомизирани на telmisartan 80 mg или losartan 50 mg и проследени три месеца (5). Крайни цели на изпитването са степента на повлияване на кръвната глюкоза на гладно и постпрандиално, инсулиновата чувствителност, гликирания хемоглобин (HbA1c) и средните стойности за 24-часовото амбулаторно систолно и диастолно АН.

В края на периода на проследяване telmisartan, но не и losartan, значително понижава плазмената глюкоза и концентрация на инсулин, подобрява инсулиновата резистентност и намалява стойностите на HbA1c. След лечение се наблюдава редукция на стойностите на глюкоза и инсулин по време на орален глюкозо-толерантен тест единствено на фона на прием на telmisartan.

В групата с прием на telmisartan се отчита по-голямо понижение на средните стойности на систолното и диастолно АН по време на амбулаторно мониториране в сравнение с пациентите, които са рандомизирани на losartan.

Въпреки че обикновено повлияваме медикаментозно отделните рискови фактори индивидуално, доказаните комплексни ефекти на telmisartan ни дават възможност за синергичен подход и търсене на допълнитени ползи при пациентите с АХ, придружена от нарушена глюкозна регулация, повишена инсулинова резистентност или МетС.

Изводите за клиничната практика:

- Тelmisartan, поради уникалните си глюкометаболитни ефекти, е антихипертензивно средство на избор при пациенти с едновременно наличие на АХ и МетС

- От всички ARB, telmisartan показва най-добра ефективност за денонощния контрол на артериалното налягане, особено за поддържане на физиологични стойности в ранните сутрешни часове

- Положителните метаболитни ефекти на telmisartan не са присъщи на останалите ARB, а са специфични за медикамента поради структурното му сходство с PPAR-гама агонистите

доц. д-р Яна Симова1

д-р Димитър Симов2

д-р Милен Предовски1

1Аджибадем Сити Клиник Сърдечносъдов център - Университетска болница, София

2,,Св. Анна“ - София АД - УМБАЛ

Използвани източници:

1. Benson S., Pershadsingh H., Ho C. et al. Identification of telmisartan as a unique angiotensin II receptor antagonist with selective PPARgamma-modulating activity. Hypertension 2004; 43: 993-1002 http://hyper.ahajournals.org/content/43/5/993.full.pdf

2. Mallat S. Cardiovascular Diabetology 2012, 11:32. What is a preferred angiotensin II receptor blocker-based combination therapy for blood pressure control in hypertensive patients with diabetic and non-diabetic renal impairment www.cardiab.com/content/11/1/32

3. Suksomboon N., Poolsup N., Prasit T. Systematic review of the effect of telmisartan on insulin sensitivity in hypertensive patients with insulin resistance or diabetes. Clin Pharm Ther. 2012; 37(3):319-327 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2710.2011.01295.x/abstract

4. Takagi Ht., Niwa M., Mizuno Yеt al. Telmisartan as a metabolic sartan: the first meta-analysis of randomized controlled trials in metabolic syndrome. Am Soc Hypertens. 2013;7(3):229-35 https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1933-1711(13)00017-X

5. Vitale C., Mercuro G., Castiglioni C. et al. Metabolic effect of telmisartan and losartan in hypertensive patients with metabolic syndrome. Cardiovascular Diabetology 2005, 4:6 www.cardiab.com/content/4/1/6