Ranolazine в лечението на ИБС



01/06/2018

Исхемичната болест на сърцето (ИБС) е основна причина за заболеваемост и смъртност в България (1). Две са основните цели в терапевтичния план на ИБС: подобряване на прогнозата - предотвратяване на миокарден инфаркт (MI) и смърт, и облекчаване на симптоматиката (2).

Мерките за постигане на тези основни цели са комплексни и включват промяна в начина на живот, редуциране на рисковите фактори и подходящо фармакологично и нефармакологично лечение.

Оптималната медикаментозна терапия (ОМТ) включва не само специфичното за ИБС лечение, но и всички мерки за повлияване на рисковите фактори и съпътстващите/предразполагащите заболявания или състояния (2, 3).

Доказано е, че при болните със стабилна ИБС промяната в начина на живот и фармакологичната терапия оказват съществено влияние върху профила на рисковите фактори и честотата на значимите нежелани сърдечносъдови събития (MACE - major adverse cardiac events) както при хора с проведена перкутанната коронарна интервенция (PCI - percutaneous coronary intervention), така и при тези, останали на медикаментозна терапия (3).

Това е причината ОМТ да се препоръчва от настоящите ръководства като основно звено в терапевтичния план на всички пациенти с ИБС, независимо дали се предприема или не коронарна реваскуларизация (2).

От друга страна, стенокардната симптоматика, която повлиява съществено качеството на живот, за съжаление често персистира въпреки медикаментозната и интервенционална терапия (РСI или аорто-коронарен байпас - CABG). Това показва не само значението на оптимизирането на медикаментозната терапия, но и нуждата от индивидуализиран подход към всеки отделен случай, с възможност за избор от целия арсенал терапевтични стратегии при ИБС.

Традиционна антиисхемична терапия

Антиисхемичните медикаменти са представители на три традиционни антиангинозни класа: нитрати, бета блокери (ВВ) и блокери на калциевите канали (ССВ). Механизмът им на действие включва намаляване на кислородните потребности на миокарда (повлияване на сърдечната честота, пред- и следнатоварването), така че да не се достигне или да се забави достигането до прага, който отключва стенокардна симптоматика (3, 4).

Проведени са множество клинични проучвания, сравняващи антиангинозната ефективност на трите основни класа антиисхемични медикаменти, в които не се установява съществена разлика между ВВ, ССВ и дългодействащите нитрати за повлияване на стенокардната симптоматика (3, 4).

ВВ обикновено са предпочитания клас антиангинозни медикаменти, благодарение на благоприятната им роля във вторичната профилактика при пациенти с преживян МI - подобряват преживяемостта както след МI с елевация на ST сегмента (STEMI), така и при МI без ST елевация (NSTEMI). Трябва да се отбележи, че подобрение в преживяемостта при болни със стабилна ИБС не е доказано при липса на преживян МI (4).

Това, което лимитира приложението на класическите антиисхемични медикаменти, са именно техните хемодинамични ефекти и някои странични действия. На фона на лечение с ВВ, например, може да се развие брадикардия и артериална хипотония, а също и хронична умора (4).

Освен това, наличието на реактивна бронхиална обструкция, проводни нарушения, тежка депресия или периферна съдова болест ограничава възможността за тяхното приложение.

ССВ, в зависимост от това дали спадат към дихидропиридиновия или не-дихидропиридиновия подклас, също могат да доведат до брадикардия и хипотония, а също така - да влошат левокамерната (ЛК) систолна дисфункция. Повечето представители на този клас не бива да се прилагат при наличие на проводни нарушения и прояви на сърдечна недостатъчност (СН). Изключение прави само amlodipine (4).

Дългодействащите нитрати могат да причинят главоболие и хипотония, като ниските изходни стойности на АН ограничават тяхното използване. Те не трябва да се прилагат при болни с високостепенна аортна стеноза и обструктивна хипертрофична кардиомиопатия.

Споменатите ограничения на традиционните антиангинозни медикаменти, както и случаите на т. нар. рефрактерна стенокардия, която не се повлиява от обичайните антиангинозни мерки, налагат търсенето на нови възможности за облекчаване на стенокардната симптоматика при пациенти със стабилна ИБС.

Медикаменти с алтернативен механизъм за повлияване на исхемичните симптоми

Ranolazine е представител на новите антиисхемични медикаменти, който блокира късния натриев поток в кардиомиоцитите. На фона на СН и исхемия този късен натриев йонен поток е увеличен, което води до пренатоварване на клетките с натрий.

Чрез въздействие върху натриево-калциевите обменни механизми, натриевото обременяване довежда до увеличение на съдържанието на калций в клетките, което от своя страна предизвиква електрическа нестабилност, контрактилна дисфункция и повишена консумация на енергийни ресурси.

Уникалният механизъм на действие на ranolazine го прави подходящ избор при рефрактерна на друго лечение ИБС, но също би могъл да намери място, заедно с утвърдените класове медикаменти, особено при хора с миокардна исхемия и изразена диастолна дисфункция.

Три големи проучвания оценяват клиничното приложение на ranolazine при пациенти с ИБС, добавен към стандартната антиисхемична терапия и сравнен спрямо плацебо - CARISA - 823 участници със стабилна стенокардия (5), ERICA - 565 участници също със стабилна симптоматика (6) и MERLIN-TIMI 36* - най-голямото от трите, с 6 560 болни с NSTEMI (7)

За всички тях честотата на стенокардната симптоматика намалява с около 20-30% при добавянето на ranolazine към стандартната терапия.

CARISA включва пациенти със стабилна ангина, лекувани с максимални дози ВВ или ССА, при които е добавен ranolazine и контролна група на терапия от първа линия и плацебо (5). След дванадесетседмично проследяване се установява увеличаване на толеранса към физическо натоварване, а броят на исхемичните стенокардни пристъпи е сигнификантно по-нисък в групата с ranolazine: понижение с 2.3 +/-0.3 срещу 0.9+/-0.6 (p<0.001).

Подобни са резултатие и от ERICA - изследване, в което болни с повече от три стенокардни пристъпа на седмица и на лечение с amlodipine се рандомизират на ranolazine и плацебо (6). В резултат, исхемичните атаки за седмица се понижават статистически значимо при прием на ranolazine (2.88+/-0.19 срещу 3.31+/-0.22; p=0.028), а седмичната употреба на нитрат намалява в групата с активно лечение (2.03+/-0.20 таблетки срещу 2.68+/-0.22; p=0.014).

В най-голямото от трите проучвания - MERLIN-TIMI 36, при болните със стабилна стенокардна симптоматика преди рандомизация е отчетено значително намаление на: честотата на влошаване на стенокардната симптоматика; необходимостта от нова антиисхемична терапия; рецидивите на стенокардия, налагащи реваскуларизация; комбинираната първична крайна цел (сърдечносъдова смъртност, МI или рецидив на стенокардия, налагаща реваскуларизация или интензифициране на терапията) (7).

Трябва да се отбележи, че ранолазин не променя отговора на АН и СЧ по време на стрес ЕКГ тест, както се наблюдава при останалите антиисхемични медикаменти, въздействащи върху тези параметри, включително и ivabradine.

При ranolazine антиангинозната ефективност се постига на фона на хемодинамичен отговор, който не се различава от този при приложение на плацебо.

Допълнително са установени някои метаболитни ползи от приложението на ranolazine. Ranolazine е добре поносим - по-малко от 5% от пациентите преустановяват терапията поради странични ефекти, като най-често срещаните от тях са световъртеж и гадене.

Изводите за клиничната практика:

- Ranolazine се различава по механизъм на действие от всички останали класове антиисхемични медикаменти, не повлиява хемодинамиката и сърдечната честота и поради това се явява добра алтернатива на стандартната терапия, а също и ценно допълнение към нея

- Ranolazine ефективно намалява честотата и броя на исхемичните епизоди, повишава толеранса към физическо натоварване, понижава нуждата от добавяне на друга антисхемична терапия, нуждата от повторна реваскуларизация и общо повлиява благоприятно нивата на сърдечносъдови инциденти и смъртност

- Приемът на ranolazine може да помогне за редуциране дозите на другите лекарствени средства, приемани от хората с ИБС, което е свързано с по-малко странични ефекти

- Нежеланите лекарствени реакции от ranolazine са редки, което подпомага придържането към терапията и съответно позитивния ефект за болните.

доц. д-р Яна Симова1

д-р Димитър Симов2

д-р Петър Поломски1

проф. д-р Иво Петров1

1Аджибадем Сити Клиник Сърдечносъдов център - Университетска болница, София

2,,Св. Анна" - София АД - УМБАЛ

* Използвани съкращения:

CARISA - Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina)

ERICA - Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina)

MERLIN-TIMI 36 - Metabolic Efficiency With Ranolazine for Less Ischemia in Non-ST Elevation Acute Coronary Syndromes-Thrombolysis in Myocardial Infarction 36

Използвани съкращения:

1. Национален статистически институт. Здравеопазване 2015 година www.nsi.bg/sites/default/files/files/publications/Zdrave2015.pdf

2. Windecker S., Kolh P., Alfonso F. et al. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. European Heart Journal (2014) 35, 2541-2619 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/ehj/35/37/2541.full.pdf

3. Mohee K., Wheatcroft S. Optimal medical therapy and percutaneous coronary intervention for stable angina: why patients should `be taking` and `keep taking` the tablets. J Clin Pharm Ther. 2014;39(4):331-3 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/jcpt.12164

4. Cassar A., Holmes D., S. Lee et al. Chronic Coronary Artery Disease: Diagnosis and Management Mayo Clin Proc. 2009; 84(12): 1130-1146 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2787400/

5. Sendon J., S., Cheng M., Ben-Yehuda O. Effects of ranolazine on exercise tolerance and angina frequency in patients with severe chronic angina receiving maximally-tolerated background therapy: analysis from the Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina (CARISA) randomized trial. Eur J Prev Cardiol. 2012;19(5):952-9 http://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/2047487312450133?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmed

6. Stone P., Gratsiansky N., Blokhin A. et al. Antianginal efficacy of ranolazine when added to treatment with amlodipine: the ERICA (Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina) trial. J Am Coll Cardiol. 2006 1;48(3):566-75 https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0735-1097(06)01532-4

7. Wilson S., Scirica B., Braunwald E. et al. Efficacy of ranolazine in patients with chronic angina. Observations from the randomized, double-blind, placebo-controlled MERLIN-TIMI (Metabolic Efficiency With Ranolazine for Less Ischemia in Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes) 36 trial. J Am Coll Cardiol. 2009; 53(17):1510-1516 http://content.onlinejacc.org/article.aspx?articleid=1139634