Ранно комбиниране на ivabradine с бета-блокери – ползи за пациентите със сърдечна недостатъчност



01/06/2018

В последните години се натрупаха значими научни доказателства, че блокерът на If каналите ivabradine (Corlentor на Servier) от една страна е ценна алтернатива на бета блокерите (ВВ), при непоносимост и противопоказания за приложението им, а от друга - може да ги допълни терапевтично, при недостатъчен ефект за нормализиране на сърдечната честота (СЧ).

След като, първоначално, бе утвърден като средство, показано при исхемична болест на сърцето (ИБС), през 2016 година Европейското кардиологично дружество (ESC) (1) и Американският кардиологичен колеж (АСС) (2) включиха ivabradine, в своите ръководства, за диагностика и лечение на сърдечна недостатъчност (СН).

Следвайки алгоритъма за поведение при СН, ivabradine се добавя към терапията при болни в синусов ритъм (СР) и честота над 70 уд/мин, след постигане на невро-хормоналната блокада с инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEi), ВВ и включване на минерал-рецепторни антагонисти (MRA), титрирани до максимално поносими дози.

Въпреки че в ръководствата ivabradine се явява едва трета стъпка от терапията на СН, често той може да се включи преди достигане на максималната доза ВВ, тъй като позволява да се понижи СЧ, без да предизвиква нежелана хипотония.

Точният момент за добавяне на блокера на If-каналите в терапевтичната схема за СН все още не е ясно дефиниран и затова интерес представляват резултатите от някои нови клинични студии.

Нови данни за ползите от ivabradine при СН

Ivabradine намери място в европейските и американски препоръки за лечение на СН (1, 2) след убедителните данни за позитивните ефекти на медикамента от проучването SHIFT* (3). То показа абсолютно намаление в комбинираната честота на хоспитализации по повод на СН и сърдечносъдова смъртност с 5% при близо двугодишно проследяване.

Ефектите от добавянето на ivabradine към терапията в SHIFT са най-силно изявени при хората в групите без ВВ, с <25% от прицелната и приемащи 25-50% от таргетната доза ВВ. Отчитат се, съответно, 29%, 26% и 19 % намаление на хоспитализациите по повод на СН.

За пациентите, приемали 50 до 100% от желаната доза ВВ, понижението е 12% и е без статистическа значимост, а при тези, достигнали пълна доза ВВ, добавянето на ivabradine не показва допълнителни клинични ползи.

Въпреки тези данни, в допълнителен анализ на SHIFT, авторите установяват, че не толкова конкретната доза на ВВ (и постигнатата степен на бета-блокада), а по-скоро изходната СЧ и степента на нейния контрол, са факторите, които определят ползите от добавянето на ivabradine (4).

Проучването ETHIC-AHF* показа, че ранното едновременно приложение на ivabradine с ВВ при хоспитализирани пациенти по повод на остра СН с понижена систолна функция на лява камера (ЛК) (фракцията на изтласкване (ФИ)70 уд/мин води до значимо понижение на СЧ на 28-ми ден и четвърти месец след дехоспитализация, подобрява систолната функция и някои клинични параметри (5).

Включени са 71 участници с описаната характеристика, рандомизирани в две групи: с ранно комбинирано приложение на ivabradine и ВВ или самостоятелно включване на ВВ. На 28-ия ден СЧ се понижава до 64.3+/-7.5 уд/мин за ivabradine и ВВ, в сравнение с 70.3+/-9.3 уд/мин при прием само на ВВ.

През миналата година бяха публикувани резултатите от едногодишното проследяване на пациентите от ETHIC-AHF - 33 болни с ВВ и ivabradine и 38 само на лечение с ВВ.

При сравними дози ВВ в двете групи, се запазва тенденцията, регистрирана на четвърти месец, а именно по-значимо понижаване на СЧ в групата ivabradine и ВВ - 61.8±5.5 уд/мин спрямо 68.4±9.3 уд/мин (p=0.01) (6).

Отделно, на първата година се установява сигнификантно подобряване на систолната функция на ЛК - ФИ при болните с ivabradine e 48.2%+/-17 срещу 41.8+/-10% (p=0.002). Вероятността за сърдечна смърт, макар и да не достига статистическа достоверност, е с 26% по-ниска в същата група (съотношение на риска - HR 0.74; 95% доверителен интервал - ДИ: 0.12-4.43).

През 2017 бяха публикувани резултатите от немското проспективно кохортно проучване RELif-CHF*, обхващащо 767 човека с прояви на СН, лекувани с ivabradine. От тях 497 (65%) са на съпътстваща терапия с ВВ. Извадката е представителна за болните със СН, срещани във всекидневната практика, що се отнася до възраст, рискови фактори и придужаващи заболявания (7).

Средната продължителност на приложението на ivabradine е 11.2 месеца. В края на проучването 684 (90%) продължават прием на ivabradine (в две дневни дози). Установява се средно понижение на СЧ с 16 уд/мин в сравнение с изходната. Отчита се подобряване на класа СН, а епизоди на декомпенсация са регистрирани при едва 8% от изследваните, спрямо 36% в началото на проучването.

За периода на изследването, след включване на ivabradine, се е наложила хоспитализация при едва 5% от болните, като за сравнение, в едногодишния период, предхождащ проучването, 23% от пациентите са били приети в болнично заведение. Интересно е, че честотата на хоспитализации не показва зависимост от достигната доза на ВВ (от 25 до 100% ), а също дозата на ВВ не повлиява подобряването във ФК на СН.

Обективно са отчетени: понижаване на стойностите на мозъчния натриуретичен пептид (BNP) и увеличаване на ФИ на ЛК с 5.1% в края на първата година. Нежелани лекарствени реакции са наблюдавани при 26 пациенти (3%) което е обичайното ниво, отчетено и в други проучвания.

Изследователите изтъкват, че сумарното подобрение в параметрите на СН е повлияло чувствително и качеството на живот, оценено чрез специални въпросници за пациентите.

През 2016 Komajda и съавтори публикуваха допълнителен анализ на проучването SHIFT, обхващащ 1 186 от рандомизираните 6 505 болни, с понижена ФИ, които са имали поне една СН-свързана хоспитализация, по време на проследяването и са със значително по-тежко заболяване, от нехоспитализираните (8).

Анализират се случаите на рехоспитализация през първите три месеца след изписването, т. нар вулнерабилен период. Установено е, че хоспитализираните случаи със СН са с особено висок риск за смъртност или повторна хоспитализация през първите седмици след изписването. Този риск намалява едва след три до шест месеца.

От изследваните общо 334 болни (28%) са рехоспитализирани във тази вулнерабилна фаза по различни причини. Съдечносъдовите проблеми са повод за рехоспитализация при 86%, като от тях 61% са свързани със СН.

Установява се, че при лекуваните с ivabradine общо честотата на повторен прием в болница е по-ниска на първия (54 срещу 102 случая - incidence rate ratio (IRR) 0.70, 95% ДИ 0.50-1.00, р<0.05), втория (115 срещу 201 случая - IRR 0.75, 95% ДИ 0.58-0.98, р=0.03) и третия месец (166 срещу 278 случая IRR 0.79, 95% ДИ 0.63-0.99, р=0.04).

Тенденцията за по-малка честота на рехоспитализациите в групата с ivabradine се запазва и по отношение на случаите, свързани със сърдечносъдово заболяване и в частност със СН, макар и да не достига статистическа значимост: първи месец - 38 срещу съответно 76 (IRR 0.66, 95% ДИ 0.44-1.01, р=0.05), втори месец - 90 срещу 155 (IRR 0.77, 95% ДИ 0.57-1.02, р=0.07) и през трети месец - 131 срещу 221 случая (IRR 0.79, 95% ДИ 0.62-1.01, р=0.06).

Заслужава да се отбележи, че въпреки напредъка в терапевтичния подход към СН и огромния ресурс, израходван за лечение на това заболяване, посочените данни от 2016 не се различават съществено от тези, публикувани през 2003 в Euro Heart Failure survey, а именно: около една четвърт от болните със СН се рехоспитализират до третия месец (9).

Хората, които повторно постъпват в болница след първоначална компенсация на СН, са и със значително по-голям риск за сърдечна смърт (9). Всичко това налага търсене на нови подходи и терапевтични възможности, особено при най-тежко симптомните пациенти със СН.

Важна особеност, характерна за хората с изявена СН, е техният нестабилен хемодинамичен статус. Това в много случаи, въпреки ясните препоръки, затруднява титрирането както на ВВ, така и на ACEi.

За разлика от ВВ, ивабрадин няма отрицателен инотропен ефект и за разлика както от ВВ, така и от ACEi, не предизвиква понижение на артериалното налягане. Затова блокерът на If-каналите би могъл да се започне максимално рано в хода на мерките за компенсиране на болните с изострена СН.

Ранното прилагане на ivabradine е свързано не само с непосредствени клинични ползи - понижаване на СЧ и подобряване на систолната функция, но и с отдалечени такива, като подобряване на функционалния клас, качеството на живот, редуциране на рехоспитализациите и най-важно - понижаване на смъртността в тази изключително застрашена група пациенти.

Изводите за клиничната практика:

- Ранното включване на ivabradine при болни със СН и понижена ФИ на ЛК в синусов ритъм и СЧ >70 уд/мин води до намаляване на честотата на рехоспитализациите в т.нар. "вулнерабилен" период след хоспитализация по повод на СН

- Понижението на СЧ, постигнато с ivabradine, е свързано с подобряване на прогнозата, подобряване на симптоматиката и на клиничните параметри в случаите със СН и понижена систолна левокамерна функция

- Приложението на ivabradine подобрява качеството на живот на пациентите със СН

- Ползите от лечението с ivabradine са много по-вероятни, ако той се започне рано в хода на компенсирането на СН

доц. д-р Яна Симова1

д-р Димитър Симов2

д-р Мартина Владова1

проф. д-р Иво Петров1

1Аджибадем Сити Клиник Сърдечносъдов център - Университетска болница, София

2,,Св. Анна" - София АД - УМБАЛ

* Използвани съкращения:

ETHIC-AHF - Effect of early treatment with ivabradine combined with beta-blockers versus beta-blockers alone in patients hospitalised with heart failure and reduced left ventricular ejection fraction

RELif-CHF - Long term treatment with ivabradine in ambulatory patients with chronic systolic heart failure

SHIFT - Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine Trial

Използвани източници:

1. Ponikowski P., Voors A., Anker S. et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2016;37(27):2129-2200 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/early/2016/06/08/eurheartj.ehw128#T13

2. Yancy C., Jessup M., Bozkurt B. et al. 2016 ACC/AHA/HFSA focused update on new pharmacological therapy for heart Failure: An Update of the 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure. Circulation 2016;134(13):e282-93 https://circ.ahajournals.org/content/early/2016/05/18/CIR.0000000000000435.full.pdf+html

3. Swedberg K., Komajda M., Bohm M. et al. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2010; 376:875-885 www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(10)61198-1/fulltext

4. Swedberg K., Komajda M., Bohm M. et al. Effects on outcomes of heart rate reduction by ivabradine in patients with congestive heart failure: Is there an influence of beta-blocker dose? Findings from the SHIFT (Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine Trial) study. J Am Coll Cardiol 2012; 59: 1938-1945 http://content.onlinejacc.org/cgi/content/abstract/j.jacc.2012.01.020v1

5. Hidalgo F., Anguita M., Castillo J. et al. Effect of early treatment with ivabradine combined with beta-blockers versus beta-blockers alone in patients hospitalised with heart failure and reduced left ventricular ejection fraction (ETHIC-AHF): A randomised study. International Journal of Cardiology 2016; 217:7-11 www.internationaljournalofcardiology.com/article/S0167-5273(16)30836-1/fulltext

6. Hidalgo F., Carrasco F., Castillo J. et al. Early therapy with beta blockers plus ivabradine versus beta blockers alone in patients hospitalised with heart failure and reduced ejection fraction (ETHIC-AHF Study): results at one-year follow-up. Int J Clin Cardiol 2017, 4:093 https://clinmedjournals.org/articles/ijcc/international-journal-of-clinical-cardiology-ijcc-4-093.pdf

7. Zugck C., Stork S., Stockl G. et al. Long-term treatment with ivabradine over 12months in patients with chronic heart failure in clinical practice: effect on symptoms, quality of life and hospitalizations. Int J Cardiol. 2017; 240:258-264 https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0167-5273(17)30114-6

8. Komajda M., Tavazzi L., Swedberg K. et al. Chronic exposure to ivabradine reduces readmissions in the vulnerable phase after hospitalization for worsening systolic heart failure: a post-hoc analysis of SHIFT. Eur J Heart Fail. 2016;18(9):1182-9 http://dx.doi.org/10.1002/ejhf.582

9. Cleland J., Swedberg K., Follath F. et al. The EuroHeart Failure survey programme-a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 1: patient characteristics and diagnosis. Eur Heart J 2003; 24:442-463 https://academic.oup.com/eurheartj/article/24/5/442/2887956/The-EuroHeart-Failure-survey-programme-a-survey-on