Клиничен опит с приложение на sacubitril/valsartan – акцент върху безопасност



01/06/2018

Представяме нашия клиничен опит в Аджибадем Сити Клиник Сърдечносъдов център с включването на sacubitril/valsartan (Entresto®, Novartis) при пациенти със сърдечна недостатъчност (СН) с понижена систолна функция на лява камера (ЛК) с фокус върху безопасността и поносимостта на терапията.

Въведение

Около 1-4% от хоспитализациите в развитите страни са по повод на сърдечна недостатъчност, като очакваната смъртност е 2-17% в рамките на същия болничен престой и 17-45% в рамките на една година (1). В икономически аспект, цената за лечението на СН в глобален план възлиза на около $108 милиарда годишно, от които директните разходи са ~60% ($65 милиарда), а индиректните ~40% ($43 милиарда) (2).

Европейското дружество по кардиология публикува през 2016 г. актуализирани препоръки за поведение при пациенти със СН (3). В тях ясно място заемат три основни медикамента в лечението на СН и редуцирана ЛК систолна функция. Това са: бета-блокери (BB), инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEi) или ангиотензин-рецепторен блокер (ARB) и минерал-рецепторните антагонисти (MRA), в оптимално толерирани от пациента дози. Тяхното имплементиране е подкрепено от множество проучвания, утвърждаващи употребата им при това заболяване (4-7).

Именно в тези ръководни правила намира и приложение употребата на ангиотензин рецепторен-неприлизинов инхибитор (ARNI) - sacubitril/valsartan. Той следва да бъде включен към терапията на мястото на АCEi или ARB при пациенти, които продължават да бъдат симптоматични на фона на оптимална конвенционална терапия (3).

Включването на ARNI към терапията за СН се случва след обнадеждаващите резултати от проучването PARADIGM-HF* (8). В него се сравнява ефикасността на ARNI с основен медикамент в лечението на СН, а именно enalapril. Изследвана е кохорта от пациенти със СН и понижена фракция на изтласкване (ФИ) на ЛК. Обективизирани за следните резултати: понижение на сърдечната смъртност с 20%, на общата смъртност с 16% и на вероятността за хоспитализация по повод на СН с 21% за групата на sacubitril/valsartan (8).

Пациентите със СН в огромния процент от случаите имат придружаващи заболявания и приемат голям брой медикаменти. Известно е, че ефектът от предписаната терапия намалява, когато болните не се придържат към нея. Причините за това са много и разнообразни, като някои от тях са: непоносимост към медикамента или странични ефекти от неговото действие, влошаване на функцията на други органи или системи след започване на прием, немотивираност от страна на пациента, недобре или недостатъчно добре разяснена важност, от страна на лекуващия лекар, към стриктно следване на терапията, финансови причини (9-10). Именно поради това е важно да се правят опити да се разработват медикаменти с едновременно добър профил на ефективност и на безопасност.

В резултат на това си поставихме за цел да анализираме безопасността и поносимостта на терапията със sacubitril/valsartan в група от наши пациенти със СН с понижена систолна функция на ЛК.

Материали и методи

Възможност за изписване на sacubitril/valsartan с протокол към Националната Здравно-осигурителна каса (НЗОК) имаме от март 2017 година (11). От тогава започнахме включването на пациенти в настоящата група. При изписването на медикамента спазвахме стриктно критериите, заложени в протокола (11).

Включването на sacubitril/valsartan винаги става на мястото на ACEi или ARB (11). Ако предшестващата терапия е била с ACEi, тогава последният трябва да се спре и да се осигури свободен интервал от 36 часа преди първия прием на sacubitril/valsartan (12).

При лечение с ARB не е необходимо изчакване - първият прием на sacubitril/valsartan може да стане веднага след спиране на ARB, т.е. на мястото на следващата очаквана дозировка на ARB, ако това лечение продължаваше.

Всички пациенти трябва да изпълняват следните задължителни критерии за започване на терапия със sacubitril/valsartan (11):

- Диагностицирана хронична СН с намалена ЛК фракция на изтласкване (ФИ) </=35% СН II или III ФК по NYHA

- Симптоми на СН (задух, умора или сърцебиене) при различно по степен физическо натоварване, въпреки стандартната терапия с ACEi или ARB в комбинация с ВВ и/или MRA за лечение на СН с понижена ФИЛК, прилагани в максимално толерирани дози (освен в случаите когато лечението е противопоказано или не се понася)

- Стойности на гломерулна филтрация >/=30 ml/min/1.73 m2

- Стойности на серумен калий </=5.4 mmol/l

Изключващите критерии са:

- Възраст под 18 години

- СН с ФИ на ЛК >/=36%

- СН NYHA IV ФК

- Остра декомпенсирала СН в момента (обостряне на хронична СН, проявяваща се с признаци и симптоми, които може да изискват интравенозно лечение)

- Наследствен или идиопатичен ангиоедем

- Анамнеза за ангиоедем при предшестващо лечение с ACEi и/или ARB

- Симптоматична хипотония и/или систолно артериално налягане (САН) <100 mmHg

- Нарушена бъбречна функция със стойности на гломерулна филтрация <30 ml/min/1.73 m2 или диализа

- Серумен калий >5.4 mmol/l

- Тежка степен на чернодробно увреждане, билиарна цироза или холестаза

- Бременност и лактация

Резултати

За периода март 2017-март 2018 година включихме 24 пациенти на терапия със sacubitril/valsartan, изписан по протокол от НЗОК. Средната възраст в групата беше 60.2 години при стандартно отклонение (СО) от девет години. Най-младият участник беше на 50 години, а най-възрастният - на 83 години.

Разпределението по пол показа преобладаване на мъжете: 22 мъже (91.7%) и две жени (8.3%). Към момента разполагаме с данни за проследяване на нашите пациенти от средно 7.5 месеца (СО 4 месеца).

Изходно функционалният клас (ФК) в нашата група беше 2.43 (при СО 0.51), като в хода на проследяването се отчете значително подобрение във функционалното състояние на болните и ФК спадна до 1.67 (при СО 0.58), p<0.001.

Основната цел на настоящия анализ беше безопасност и поносимост след иницииране на терапия със sacubitril/valsartan. За целта анализирахме промяната в стойностите на калий (К+) и креатинин, на систолното и диастолно артериално налягане (САН и ДАН) при проследяване и ги сравнихме спрямо изходните стойности.

На фона на лечение със sacubitril/valsartan стойностите на креатинин в изследваната от нас група останаха стабилни. Отчете се леко, статистически значимо, повишение на К+, но лабораторни данни за хиперкалиемия (K+>5.2 mmol/l) се регистрираха само при един пациент, което наложи намаляване на дозата на spironolactone. АН остана без съществена промяна в хода на проследяването.

В рамките на настоящия анализ двама пациенти съобщиха за хипотония на фона на прием на sacubitril/valsartan, което е довело до преустановяване на терапията с медикамента от личния лекар. При един от болните артериална хипертония беше регистрирана от нас при контролен преглед. Състоянието се овладя с корекция на антихипертензивната и диуретичната терапия и временно титриране надолу на дозата на sacubitril/valsartan. Не установихме други нежелани лекарствени реакции.

Обсъждане

Според проведения от нас начален анализ на група пациенти със СН и понижена ФИ на ЛК, инициирането на терапия със sacubitril/valsartan доведе до значително подобрение във функционалния клас при добра поносимост към лечението - без повишение на серумния креатинин, без съществен спад на АН и леко повишение на стойностите на К+ при редки (само един) случаи на хиперкалиемия.

Изследователите от PARADIGM-HF изнасят следните данни, по отношение безопасността от приложение на sacubitril/valsartan - при пациентите на изследвания медикамент по-рядко се регистрират (p<0.05 за всички изброени групи спрямо enalapril) (8):

- покачване на серумен креатинин >221 mcmol/l

- покачване на серумен калий > 6 mmol/l

- епизоди на кашлица

Симптоматичните хипотонии са по-малко в групата с enalapril, като те рядко са били причина за прекратяване на употребата на ARNI. По-малко пациенти са прекратили приема на медикамент в групата на sacubitril/valsartan поради нежелани събития (10.7% срещу 12.3%, p=0.03) или бъбречна недостатъчност (0.7% срещу 1.4%, p=0.002) (8).

В субанализ на резултатите от същото проучване, Desai и колектив демонстрират превъзходството при употребата на ARNI спрямо enalapril по отношение на епизодите на хиперкалиемия както при пациенти, наивни от страна на прием на MRA (2.3 срещу 3.3 на 100 пациенто-години; р=0.003), така и при тези, които вече употребяват MRA (2.2 срещу 3.1 на 100 пациенто-години; р=0.02) (13).

Изследователите от UK HARP-III* ще съпоставят АRNI с irbesartan (ARB) при пациенти с протеинурия и хронично бъбречно заболяване (ХБЗ) (ефективна гломерулна филтрация - eGFR 20-60 ml/min/1.73m2), като се цели да се сравни ефикасността и безопасността, в краткосрочен план, на sacubitril/valsartan отнесени към промените в креатининовия клирънс (14).

Ако резултатите от това проучване са в полза на sacubitril/valsartan, то би следвало да се стартират изследвания по отношение дългосрочната ренална протекция и забавянето на прогреса на ХБЗ при употреба на ARNI (14). Тук пак напомняме, че в PARADIGM-HF не са включвани пациенти с eGFR<30 ml/min/1.73m2 (8).

Заключение

Нашият начален опит с приложение на sacubitril/valsartan (Entresto®, Novartis) при пациенти със СН и понижена ФИЛК в Аджибадем Сити Клиник Сърдечносъдов център показа безопасност и добра поносимост към лечението с този медикамент, на фона на очакваната и потвърдена в нашата група ефикасност на терапията.

доц. д-р Яна Симова

д-р Инна Царева

д-р Георги Добрев

проф. д-р Иво Петров

Аджибадем Сити Клиник Сърдечносъдов център - Университетска болница, София

* Използвани съкращения:

PARADIGM-HF - Prospective Comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure

UK HARP-III - The UK Heart and Renal Protection III

Статията се издава с подкрепата на Новартис

Използвани източници:

1. Cowie M., Anker S., Cleland J. et al. Improving care for patients with acute heart failure. 2014. Oxford PharmaGenesis. ISBN 978-1-903539-12-5 www.oxfordhealthpolicyforum.org/files/reports/ahf-report.pdf

2. Cook C., Cole G., Asaria P. et al. The annual global economic burden of heart failure. International Journal of Cardiology 2014; 171 (3):368-376 www.internationaljournalofcardiology.com/article/S0167-5273(13)02238-9/fulltext

3. Ponikowski P., Voors A., Anker S. et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. European Heart Journal 2016 doi:10.1093/eurheartj/ehw128 https://academic.oup.com/eurheartj/article/37/27/2129/1748921

4. CIBIS-II investigators. The cardiac insufficiency bisoprolol study II (CIBIS-II): a randomised trial. Lancet 1999; 353:9-13 www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-6736(98)11181-9.pdf

5. SOLVD investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325:293-302 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM199108013250501

6. Granger C., McMurray J., Yusuf S. et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet 2003; 362:772-6 www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(03)14284-5/fulltext

7. Pitt B., Zannad F., Remme W. et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999; 341:709-17 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM199909023411001 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/ehj/early/2016/06/08/eurheartj.ehw128.full.pdf

8. McMurray J., Packer M., Desai A. et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014;371(11):993-1004 www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1409077

9. Yeong L., Ogston S., Hall C. et al. Adherence to heart failure therapy and outcome: a population based study Heart 2013;99:A12. http://heart.bmj.com/content/99/suppl_2/A12.1. van der Wal M., Jaarsma T., van 10.Veldhuisen D. Non-compliance in patients with heart failure; how can we manage it? Eur J Heart Fail. 2005; 7(1):5-17 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1016/j.ejheart.2004.04.007

11. Изисквания на НЗОК при лечение със sacubitril/valsartan на симптоматична хронична сърдечна недостатъчност с намалена фракция на изтласкване в извънболничната помощ - в сила от 01 март 2017 г., достъпни на https://www.nhif.bg/page/207

12. Entresto КХП EMA 30.04.2018, достъпна на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://ema.europa.eu

13. Desai AS, Vardeny O, Claggett B, et al. Reduced risk of hyperkalemia during treatment of heart failure with mineralocorticoid receptor antagonists by use of sacubitril/valsartan compared with enalapril: a secondary analysis of the PARADIGM-HF trial. JAMA Cardiol 2017;2:79-85 https://jamanetwork.com/journals/jamacardiology/fullarticle/2583456

14. UK HARP-III Collaborative Group. Randomized multicentre pilot study of sacubitril/valsartan versus irbesartan in patients with chronic kidney disease: United Kingdom Heart and Renal Protection (HARP)-III - rationale, trial design and baseline data. Nephrology Dialysis Transplantation. 2017;32(12):2043-2051 doi:10.1093/ndt/gfw321 www.harp3trial.org/