Фиксирана лекарствена комбинация amlodipine/valsartan



01/06/2018

Двойната антихипертензивна комбинация amlodipine/valsartan в една таблетка е подходящ избор за терапия при голяма част от пациентите с артериална хипертония (АХ) особено за тези, при които не се постига контрол с монотерапия (1).

Медикаментът е с мощен антихипертензивен ефект, благодарение на синергичното действие на отделните си съставки, а комбинирането на медикаменти от два антихипертензивни класа в една таблетка допринася за повишаването на комплайънса към терапията (1, 2).

Избор на оптимална антихипертензивна стратегия

Известно е, че всяко повишение на систолното (САН) и диастолното артериално налягане (ДАН) с 20/10 mmHg съответно, е свързано с двукратно увеличение на сърдечносъдовата смъртност (3).

Знае се, също така, че контролът на артериалното налягане (АН) остава на незадоволително ниво. По данни от EUROASPIRE IV* от началото на 2015 година, при пациенти след коронарна реваскуларизация или с преживян остър коронарен синдром АН остава над 140/90 mmHg при 43% от анализираната популация (4).

В няколко големи клинични проучвания и мета-анализи, като ASCOT-BPLA*, ALLHAT, UKPDS и ACCOMPLISH, са прилагани поне два класа медикаменти с цел достигане до прицелното ниво на АН (6-9).

Едновременното използване на две или повече молекули води до подобряване на поносимостта към терапията (2). Добър пример в това отношение е комбинирането на блокери на калциеви канали (ССВ) и ангиотензин-рецепторни блокери (ARB), поради синергичния им ефект и приемът на по-ниски дози редуцира нежеланите реакции.

Въпреки всички налични доказателства, комбинираната антихипертензивна терапия все още не е достатъчно използвана в клиничната практика (10).

Комплайнсът на пациентите в реалната клинична практика е по-нисък от този, който се описва в клинични проучвания - девет месеца след иницииране на терапията, близо една четвърт от болните преустановяват приема на поне един антихипертензивен медикамент (11). При използването на фиксирани антихипертензивни комбинации - броят на болните, които не се придържат към терапията, намалява с около 25% (12).

Доказателства за ефективност на amlodipinе/valsartan

Ефективността на двойната антихипертензивна терапия с amlodipine/valsartan е доказана в редица рандомизирани, двойно слепи клинични проучвания.

В Далечния изток и по-специално в Китай е установена по-висока честота на кашлица, като страничен ефект от приложението на инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEi) (13).

Научното обяснение е свързано със специфичен генотип в тази популация и съответната фенотипна изява, водеща до изявена непоносимост към ACEi. Поради това, в последните години се натрупаха много данни за приложението на АRB самостоятелно и във фиксирани комбинации именно от този регион.

В двойно-сляпо рандомизирано проучване на Huang и съавтори, 918 болни, първоначално лекувани само с valsartan, са разделени в три групи на терапия с: amlodipine/valsartan 5/80 mg (308), valsartan 80 mg (n=307) и valsartan 160 mg (n=303) (14).

След период на проследяване от осем седмици се установява статистически значима разлика в редукцията на АН. В групите с комбинирана терапия САН се понижава средно с 12.5 mmHg срещу 7.7 и 6 mmHg, за високо и ниско дозираната монотерапия (p<0.0001), а ДАН се редуцира средно с 10.8 mmHg срещу 7.2 и 6.3 mmHg (p<0.0001).

Постигане на прицелните стойности на АН от 130/85 се постига в 70.5% от болните, приемали комбинацията amlodipine/valsartan 5/80 mg, и съответно при 44.1-58.6% от тези, лекувани само с valsartan. Медикаментозната комбинация се оказва по-ефективна, сравнено дори с по-високо дозирания монотерапевтичен режим.

В публикуваното през 2013 година проучване на университета в Пекин са рандомизирани 540 болни с незадоволителен ефект от монотерапия за АХ. 272 са лекувани в рамките на проучването с amlodipine/valsartan 5/80 mg, а 268 с nifedipine (15).

Проследени са за 12 седмици. Отчита се статически сигнификантно по-голямо понижение на САН с 16.6 mmHg за комбинираната терапия и с 10.8 mmHg за nifedipinе (р<0.0001) и съответно за ДАН 8.6 mmHg спрямо 4.6 mmHg (р<0.0001).

През същата година е публикувано и двойно-сляпото рандомизирано проучване на Zu и съавтори, в което се сравняват комбинирана форма amlodipine/valsartan 10/160 mg и valsartan 160 mg (16).

Включени са 654 пациенти, проследени за осем седмици, като се отчита средна редукция на ДАН с 10.3 mmHg за комбинираната форма и 6.6 mmHg за монотерапия (р<0.0001), и съответно средното понижение за САН в двата терапевтични режима е 14.9 mmHg и 7 mmHg (р<0.0001).

Интерес представлява проучване, публикувано от екипа на Sung от 2016 година, което сравнява ефекта на лечението amlodipine/valsartan 5/160 mg и amlodipine 10 mg при хипертоници с незадоволителен контрол и изходна терапия с amlodipine 5 mg (17).

Изследването е мултицентрово, отворено рандомизирано с включени 230 мъже и жени на възраст между 20 и 80 години в десет центъра в Южна Корея. Разпределени са поравно в две групи съответно с преминаване към фиксирана комбинация amlodipine/valsartan и с удвояване на дозата на amlodipine.

Осем седмици след рандомизацията, авторите отчитат понижаване на измеренето през деня САН с 14+/-11 mmHg за комбинирания препарат срещу 9+/-9 mmHg за amlodipinе (p<0.001). Аналогично се намира статистически значима разлика и в редукцията на средното 24-часово САН, съответно с 13+/-10 срещу 8+/-8 mmHg (p<0.0001).

Честотата на нежелани лекарствени реакции е сравнима за двете изследвани групи - 6.5% за amlodipine/valsartan и 4.5% за amlodipine (p=0.56).

Що се касае до нежеланите реакции, интерес представлява проучването на Scharader от 2009 година, което демонстрира, освен по-значимо понижение на АН от комбинацията amlodipine/valsartan 5/160 mg и по-ниска честота на периферните отоци 6.6% за комбинираното лечение срещу 31.1% при прием само на amlodipine 5 mg (18).

При 56% от хората с изява на нежеланата реакция, тя е отзвучала след замяната на монотерапията с комбиниран лекарствен препарат.

Често, в реалната клинична практика контролът на АХ се различава от този в клиничните проучвания, затова интерес представляват постмаркетинговите и обсервационните проучвания.

Добре известни са резултатите от EXCITE - проспективно, неинтервенционално проучване от „реалния свят“, т.е. хипертоници (n=9 794), които не са селектирани специално за проучването. В него се оценява ефективността, поносимостта и степента на придържане към антихипертензивната терапия с комбинации amlodipine/valsartan (n=8603) и amlodipine/valsartan/HCT (n=1 191) (19). Продължителността на лечение е 26+/-8 седмици.

В края на проследяването САН и ДАН намаляват съответно с 31 mmHg и 17 mmHg спрямо изходните стойности в групата с amlodipine/valsartan и с 37 mmHg и 18 mmHg, съответно, на фона на терапия с amlodipine/valsartan/HCT. Процентът на пациентите, които достигат до тези прицелни стойности в края на проучването, е 53% за amlodipine/valsartan и 55% за amlodipine/valsartan/HCT.

Друга постмаркетингова, мултицентрова студия, с фиксирана доза amlodipine/valsartan, бе публикувана през 2015 година (19). Изследвани са 11 422 човека, от 238 центъра в Китай, с АХ и недобър контрол от предшестваща монотерапия.

При всички е започнато лечение с лекарствена комбинация, в една таблетка amlodipine/valsartan 5/160 mg. На осмата седмица от приложението на двойната комбинация е отчетено средното понижение на САН/ДАН с 27.1/15.2 mmHg от изходното (р<0.0001).

Трябва да се отбележи, че в началото на проучването няма wash-out период за изчистване ефекта на предходната антихипертонична терапия. На четвъртата седмица при 6.1% от участниците контролът на АХ е останал незадоволителен и това е наложило включването на антихипертензивно средство - в по-голяма част от случаите диуретик.

Ефектът от приложението на лекарствената комбинация, подобно на резултатите от рандомизираните клинични изпитвания, не показва зависимост от възрастта, предхождащото лечение за АХ или придружаващите заболявания. Отбелязва се правопропорционална зависимост между тежестта на АХ и терапевтичния ефект, изразен в степента на понижение на АН.

Изводите за клиничната практика:

- Значителна част от пациентите с АХ не постигат прицелните стойности на АН с монотерапия

- При комбинирането на ССВ и ARB антихипертензивните ефекти на двата компонента на терапията се потенцират, а нежеланите лекарствени ефекти намаляват

- Фиксираните медикаментозни комбинации повишават комплайънса към терапията

- Двойната антихипертензивна комбинация amlodipine/valsartan в една таблетка е логичен избор за терапия при болни, които не постигат оптимален контрол на АН на фона на монотерапия, както и при тези, които приемат двата медикамента, но като свободна комбинация в различни варианти, за да се подобри комплайънсът

- Замяната на монотерапията с ССВ с фиксирана комбинация от два антихипертензивни медикамента (CCB/ARB) е по-ефективна от увеличаване дозата на единичния CCB.

доц. д-р Яна Симова1

д-р Димитър Симов2

д-р Силвия Павлова1

проф д-р. Иво Петров1

1Аджибадем Сити Клиник Сърдечносъдов център - Университетска болница, София

2,,Св. Анна“ - София АД - УМБАЛ

* Използвани съкращения:

ACCOMPLISH - Avoiding Cardiovascular Events Through Combination Therapy in Patients Living With Systolic Hypertension

ALLHAT - Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial

ASCOT-BPLA - Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Blood Pressure Lowering Arm

EXITE - clinical EXperienCe of amlodIpine and valsarTan in hypErtension

EUROASPIRE - European Action on Secondary and Primary Prevention by Intervention to Reduce Events UKPDS - United Kingdom Prospective Diabetes Study

Използвани източници:

1. Calhoun D., Crikelair N., Yen J. et al. Amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide triple combination therapy in moderate/severe hypertension: Secondary analyses evaluating efficacy and safety. Advances in Therapy 2009; 26 (11):1012-102 http://link.springer.com/article/10.1007/s12325-009-0077-7

2. Sica D. Rationale for fixed-dose combinations in the treatment of hypertension: the cycle repeats. Drugs. 2002;62(3):443-62 http://link.springer.com/article/10.2165/00003495-200262030-00003

3. Lewington S., Clarke R. Qizilbash N. et al. Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002; 360:1903-1913 www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736%2802%2911911-8/abstract

4. Kotseva K., Wood D., De Bacquer D. et al. EUROASPIRE IV: A European Society of Cardiology survey on the lifestyle, risk factor and therapeutic management of coronary patients from 24 European countries. Eur J Prev Cardiol. 2016;23(6):636-48 http://cpr.sagepub.com/content/early/2015/02/12/2047487315569401

5. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. European Heart Journal 2013; 34:2159-2219 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/ehj/34/28/2159.full.pdf

6. Dahlof B, Sever P., Poulter N. et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366:895-906 www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(05)67185-1/abstract

7. Bakris G. The importance of blood pressure control in the patient with diabetes. Am J Med 2004;116(5A):30S-8S www.amjmed.com/article/S0002-9343(03)00674-0/abstract

8. Jamerson K., Bakris G., Dahlof B. et al. Exceptional early blood pressure control rates: The ACCOMPLISH trial. Blood Press 2007;16:80-6 http://informahealthcare.com/doi/abs/10.1080/08037050701395571

9. Wald D., Law M., Morris J. et al. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J Med. 2009;122:290-300 www.amjmed.com/article/S0002-9343(08)00992-3/abstract

10. Marquez-Contreras E., Coca A., de la Figuera M. et al. Cardiovascular risk profile of uncontrolled hypertensive patients. The Control-Project study. Med. Clin. (Barc.) 2007; 128:86-91 www.elsevier.es/es-revista-medicina-clinica-2-resumen-alternativo-perfil-riesgo-cardiovascular-los-pacientes-13097993

11. Nicotra F., Wettermark B., Sturkenboom M. et al. Management of antihypertensive drugs in three European countries. J. Hypertens. 2009; 27:1917-1922 http://journals.lww.com/jhypertension/pages/articleviewer.aspx?year=2009&issue=09000&article=00026&type=abstract

12. Bangalore S., Kamalakkannan G., Parkar S. et al. Fixed-dose combinations improve medication compliance: a meta-analysis. Am J Med. 2007;120(8):713-719 www.amjmed.com/article/S0002-9343(06)01151-X/abstract

13. Woo K., Nicholls M. High prevalence of persistent cough with angiotensin converting enzyme inhibitors in Chinese. Br J Clin Pharmacol. 1995;40(2):141-144 https://ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1365173/

14. Ke Y., Huang J., Zhu J. Valsartan/Amlodipine Single Pill Combination Study Group. Amlodipine Single Pill Combination Study Group. Efficacy and safety of the single pill combination of valsartan 80 mg plus amlodipine 5 mg in mild to moderate essential hypertensive patients without adequate blood pressure control by monotherapy. 2009; 37:794-79914. Adv Ther. 2013;30(8):771-83.2013 http://zhxxgbzz.yiigle.com/xinxueguan20093709/74752.htm?locale=zh_CN

15. Wang J., Zeng W., He Y. et al. Valsartan/amlodipine compared to nifedipine GITS in patients with hypertension inadequately controlled by monotherapy. Int J Cardiol. 2013;1;167(5):2024-30 https://link.springer.com/article/10.1007/s12325-013-0048-x

16. Zhu D., Yang K., Sun N et al. Amlodipine/valsartan 5/160 mg versus valsartan 160 mg in Chinese hypertensives. Adv Ther. 2014; 31(7): 762-775 https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0167-5273(12)00650-X

17. Sung J., Jeong J., Kwon S. et al. Valsartan 160 mg/amlodipine 5 mg combination therapy versus amlodipine 10 mg in hypertensive patients with inadequate response to amlodipine 5 mg monotherapy. Korean Circ J. 2016; 46(2): 222-228 https:// ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4805567/

18. Schrader J., Salvetti A., Calvo C. et al. The combination of amlodipine/valsartan 5/160 mg produces less peripheral oedema than amlodipine 10 mg in hypertensive patients not adequately controlled with amlodipine 5 mg. Int J Clin Pract. 2009;63(2):217-25 https://ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2705817/

19. Sison J., Assaad-Khalil S., Najem R. et al. Real-world clinical experience of amlodipine/valsartan and amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide in hypertension: the EXCITE study. Current Medical Research & Opinion 2014, 1-9 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4309775/

20. Hu D., Liu L., Li W. Efficacy and safety of valsartan/amlodipine single-pill combination in 11422 chinese patients with hypertension: an observational stud. Adv Ther. 2014;31(7):762-75 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmid/24985411/