Valsartan – ползи отвъд антихипертензивния ефект. Акцент върху хроничното бъбречно заболяване



01/03/2018

Изборът на медикамент или лекарствена комбинация при пациентите с артериална хипертония (АХ) изисква индивидуален подход. При много от болните терапията трябва да се прецизира съобразно придружаващите заболявания и състояния. Valsartan e типичен пример за медикамент, който освен отлични антихипертензивни свойства, доказано забавя прогресията на хроничното бъбречно заболяване (ХБЗ).

Захарният диабет тип 2 (ЗДТ2) и AX са водещите причини за ХБЗ. Това са и едни от основните рискови фактори за сърдечносъдови заболявания (ССЗ), а ССЗ са водещата причина, от друга страна, за смърт сред болните с ХБЗ (1, 2). С прогресията на бъбречното заболяване се увеличава и риска за нежелани кардиоваскуларни инциденти (2, 3).

Лечението, насочено към забавяне прогресията на реналното увреждане, не само цели отлагане на терминалната хронична бъбречна недостатъчност (ХБН), но съответно редуцира и риска за ССЗ .

Предпазването от сърдечносъдово и ренално увреждане са двете паралелни и основни цели при тази популация и те все по-често се обединяват от термина кардио-ренална протекция.

Роля на РААС в патогенезата на ХБЗ

Безспорно е установена патогенетичната роля на системата ренин-ангиотензин алдостерон (РААС) както за генезата на кардиоваскуларните увреждания, така и за прогресията на ХБЗ.

Независимо от етиологията на бъбречното заболяване, първичната загубата на нефрони води до компенсаторна, медиирана от РААС, интрагломерулна хипертония, която впоследствие влошава бъбречната функция (4, 5).

Опитните постановки показаха, че блокирането на РААС води до забавяне на прогресията на ХБЗ (6). Ангиотензин II (ATII) има вазоконстрикторен ефект върху еферентните артериоли на гломерула и не толкова върху аферентните.

Поради това, стимулирането на РААС води до повишаване на вътрегломерулното налягане, което води до капилярна увреда и увеличаване на протеинурията, която пък активира процесите на възпаление, а те от своя страна водят до допълнително ендотелно увреждане и паренхимна фиброза (7).

Нефропротективна стратегия при хипертоници

Потискането на РААС при болни с АХ носи съществени ползи, тъй като е доказано че именно РААС е ключова за пораженията на таргетните органи. Данните от големи рандомизирани проучвания показаха, че приложението на ангиотензин рецепторни блокери (ARB) и инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEi) повлиява благоприятно преживяемостта и органната протекция, както при хора с висок сърдечносъдов риск, така и при тези с ХБЗ (8).

Това бе отразено в препоръките на Eвропейското кардиологично дружество (ESC) и Европейското дружество по хипертония (9), а също и в публикуваното през миналата година ръководство на American Heart Association/American College of Cardiology (AHA/ACC), като в тези ръководства се подчертават ползите от употребата на ACEi и ARB при диабетици с АХ и при всички с ХБЗ (10).

Valsartan – медикамент на избор при ХБЗ

Бъбречните ефекти на valsartan са добре проучени. В различни клинични изпитвания се изследва ефектът на медикамента, върху диабетната и недиабетната нефропатия. Дозите са от 40 до 640 mg/ден. Отчитат се различни параметри: ниво на албуминурия/протеинурия, влошаване на бъбречната функция и прогресия към краен стадий на ХБЗ, налагащ хемодиализа или бъбречна трансплантация (бъбречна недостатъчност – БН).

Проведените клинични проучвания при хора със ЗДТ2 показват значимо намаляване на албуминурията и протеинурията. При тези болни появата на микроалбуминурия, след нормоалбуминуричен период, говори за прогресираща нефропатия. Микроалбуминурията се свързва и с повишаване на сърдечносъдовия риск. Отлагане на началото на микроалбуминурията е ключово в кардио-реналната протективна стратегия.

В мултицентърното, двойно-сляпо, рандомизирано проучване MARVAL* (11) бе сравнен ефектът на дневен прием на 80 mg valsartan и 5 mg amlodipine при 332 пациенти със ЗДТ2 и микроалбуминурия, за две години. Прицелното АН е 135/85 mmHg.

Резултатите показаха значимо предимство на valsartan за редуциране на микроалбуминурията, при сходен ефект върху стойностите на АН, а при 29.9% от групата с valsartan микроалбуминурията преминава в нормоалбуминурия, докато този процент е двойно по-нисък (14.5%) в групата на терапия с amlodipine.

В проучването на Karalliedde и сътр. (12) са включени 131 болни със ЗДТ2, рандомизирани в група с дневен прием на valsartan 160 mg и друга група с 5 mg amlodipine. След четвъртата седмица от проучването при групата на valsartan са добавени 25 mg hydrochlorothiazide, а при пациентите на amlodipine дозата е удвоена (10 mg).

След 24-седмично проследяване се отчита значимо понижение на скоростта на аортната пулсова вълна, при лечение с valsartan. Редукция на албуминурията се отчита само в тази група, но не и при болните лекувани с amlodipine.

Проучването STAR* (13) включва 28 участника с микроалбуминурия и ЗДТ2. В него към терапията се добавя valsartan 80 mg/ден при болните със стойности на АН над 130/85 mmHg при продължаващото лечение с блокер на калциевите канали (CСВ). При тези, при които са постигнати стойности на АН под 130/85 mmHg, CСВ е заменен с монотерапия с valsartan 80 mg.

И двете групи са проследени в продължение на 12 месеца след промяната в терапията. Отчетливо понижение на АН и микроалбуминурията е отчетено в групата, получаваща valsartan, а тези които са били със задоволителен контрол на АН с ССВ, са показали значима редукция на микроалбуминурията след промяна на лечението с valsartan.

Тези резултати показват, че ренопротективният ефект на valsartan е независим от антихипертензивното му действие.

Проучването ABCD-2V* (14) включва 129 пациенти със ЗДТ2, стойности на АН <140/80 mmHg и липса на албуминурия към момента на рандомизиране в групи на лечение с valsartan и плацебо. След двугодишен период на проследяване се установява значимо по-ниско ниво на албуминурия в групата с интензифициран контрол на АН (<120/80 mmHg) и терапия с valsartan.

След обнадеждаващите резултати от изброените проучвания, бе проведено клиничното изпитване DROP*, целящо да установи дали по-високи дози valsartan, биха довели до допълнително намаляване на албуминурията (15). DROP включва 391 диабетици с АХ и албуминурия (20-700 mcg/min), рандомизирани в три групи с дневна доза на valsartan съответно 160 mg, 320, или 640 mg.

На 30-ата седмица връщане към нормоалбуминурия се наблюдава при 12% от приемалите 160 mg valsartan, сравнено с 24% при тези лекувани с valsartan 640 mg дневно (р<0.01). Съществено е, че не се отбелязва ръст на нежеланите реакции, случаи на хипотония и хиперкалиемия.

Тези резултати показват, че във висока доза valsartan има ренопротективен ефект на тъканно ниво, без това да е в пряка зависимост с антихипертензивното му действие.

Проучването VIVALDI* сравнява valsartan с telmisartan, като включва 885 болни със ЗДТ2, хипертония и протеинурия, разделени в две групи: лечение със 160 mg/ден valsartan и с 80 mg/ден telmisartan (16). Серумният креатинин е среднo 176.8 mcmol/l, а гломерулната филтрация (eGFR) средно 17 ml/min/1.73 m2.

След 3-годишен период на проследяване пациентите, развили БН или чийто креатинин се е удвоил, са значително по-малко в групата с valsartan (p=0.007).

Друго клинично изследване проведено от Suzuki и сътр. (17) при 34 човека на перитонеална диализа изследва ефекта на медикамента върху остатъчната бъбречна функция. Участниците са рандомизирани в група на valsartan и група на конвенционална антихипертензивна терапия.

В двете групи се получава сходен резултат по отношение контролът на АН (прицелни стойности 130/80 mmHg). Но при лекуваните с valsartan се отчита по добра остатъчна бъбречна функция. За тази популация от болни резидуалната бъбречна функция е пряко свързана с преживяемостта.

Valsartan – метаболитни ползи

Освен доказаното забавяне прогресията на бъбречното увреждане, има убедителни клинични и експериментални данни, че ARB намаляват сърдечносъдовата смъртност и заболеваемост чрез снижаване на честотата на новопоявил се ЗДТ2 (18, 19).

Проучването VALUE* (20) е с участието на 15 314 пациенти в 947 клинични центъра в 31 държави. Комплексът от сърдечни (фатални и сериозни нефатални) усложнения е определен като първична крайна точка на проучването. Предефинираните крайни точки са както смъртността по всички причини, така и особено важният от съвременна гледна точка елемент – новопоявил се ЗДТ2.

Един от най-интересните резултати от проучването е намаляването на риска за новопоявил се ЗДТ2 с 23% при болните, лекувани с валсартан (р<0.0001). Наблюдаваната статистическа достоверност е свързана вероятно с факта, че VALUE е най-голямото проучване, което доказва по-ниската честота на новопоявил се ЗДТ2 при лечение с АRB в сравнение с CСВ.

Тези резултати подкрепят хипотезата, че ATII рецепторната блокада може да предотврати или да отложи развитието на инсулиновата резистентност и появата на ЗДТ2.

Затова VALUE има изключително значение, тъй като всички предишни опити изпитват метаболитно неактивни медикаменти срещу диуретици и/или бета-блокери, за които се знае, че предизвикват инсулинова резистентност.

Резултатите от проучването дават основание да се приеме, че valsartan има активно протективно действие по отношение на развитието на ЗДТ2, което е важна стъпка за определяне на правилния избор на лечение и, че ако се постигне едно и също ниво на понижаване на АН с два медикаментозни режима (АRB и ССВ в конкретния случай), блокадата на РААС предлага допълнителни метаболитни ползи.

Изводите за клиничната практика:

– Необходим е индивидуализиран подход при избор на антихипертензивен медикамент или комбинация, с отчитане на ефекта й върху придружаващите заболявания

– Valsartan доказано забавя прогресията на ХБЗ както при болните с диабетна нефропатия, така и при тези с нарушена бъбречна функция с друга етиология

– Нефропротективният ефект на ARB е дозозависим и не корелира правопропорционално със степента на понижаване на АН – по-високите дози на valsartan в по-голяма степен съхраняват бъбречната функция, без това да води до хипотония

– Valsartan има и благоприятни метаболитни ефекти. Резултати от проучвания показаха, че този ARB, за разлика от други антихипертензивни медикаменти, намалява случаите на новооткрит ЗДТ2

Доц. д-р Яна СИМОВА1, д-р Димитър СИМОВ2, доц. д-р Иво ПЕТРОВ1, д-р Зоран СТАНКОВ1

1Аджибадем Сити Клиник Сърдечносъдов център – Университетска болница, София

2УМБАЛ Св. Анна – София

* Използвани съкращения:

MARVAL – MicroAlbuminuria Reduction with VALsartan

STAR – Albuminuria Reduction in Diabetics with Valsartan

ABCD-2V – In the Appropriate Blood pressure Control in Diabetes Part 2 with Valsartan

DROP – Diovan Reduction of Proteinuria

VIVALDI – The inVestIgate the efficacy of telmisartan vs. VALsartan in hypertensive type 2 DIabetic patients with overt nephropathy

VALUE – The Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation Trial

Използвани източници:

1. Suleymanlar G., Altiparmak M., Seyahi N. Registry of the nephrology, dialysis and transplantation in Turkey. Registry 2012. Ministry of Health and Turkish Society of Nephrology Joint Report, Ankara, 2013 http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0272-6386(10)01706-3

2. Go A., Chertow G., Fan D. et al. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med 2004; 351: 1296-305 http://nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa041031

3. Suleymanlar G., Utas C., Arinsoy T. et al. A population-based survey of Chronic REnal Disease in Turkey – the CREDIT study. Nephrol Dial Transplant 2011; 26: 1862-71 https://ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3107767/

4. Remuzzi G., Bertani T. Pathophysiology of progressive nephropathies. N Engl J Med 1998; 339: 1448-56 http://nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM199811123392007

5. Ruggenenti P., Schieppati A., Remuzzi G. Progression, remission, regression of chronic renal diseases. Lancet 2001; 357: 1601-8 http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0140-6736(00)04728-0

6. Oudit G., Liu G., Zhong J. et al. Human recombinant ACE2 reduces the progression of diabetic nephropathy. Diabetes. 2010;59(2):529-38 https://ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2809962/

7. Anderson S., Rennke H., Brenner B. Therapeutic advantage of converting enzyme inhibitors in arresting progressive renal disease associated with systemic hypertension in the rat. J Clin Invest 1986; 77: 1993-2000 https://ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC370560/

8. Zoja C., Donadelli R., Colleoni S. et al. Protein overload stimulates RANTES production by proximal tubular cells depending on NF- kappa B activation. Kidney Int 1998; 53: 1608-15 http://kidney-international.org/article/S0085-2538(15)30580-9/pdf

9. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Societyof Cardiology (ESC). J Hypertens 2013; 31: 1281-357. http://insights.ovid.com/pubmed?pmid=23817082

10. Whelton P., Carey R., Aronow W. et al Citation: 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on clinical practice guidelines. J Am Coll Cardiol 2017; Nov 13 http://onlinejacc.org/lookup/doi/10.1016/j.jacc.2017.11.006?_ga=2.111172930.735435242.1516883070-304193328.1516883070

11. Viberti G., Wheeldon N. for the Microbuminuria Reduction with VALsartan (MARVAL) study investigators. Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus: a blood pressure-independent effect. Circulation 2002; 106: 672-8 http://circ.ahajournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=12163426

12. Karalliedde J., Smith A., DeAngelis L. et al. Valsartan improves arterial stiffness in type 2 diabetes independently of blood pressure lowering. Hypertension 2008; 51: 1617-23 http://hyper.ahajournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=18426991

13. Katayama S., Yagi S., Yamamoto H. et al. Is renoprotection by angiotensin receptor blocker dependent on blood pressure?: The Saitama Medical School, Albuminuria Reduction in Diabetics with Valsartan (STAR) study. Hypertens Res 2007; 30: 529-33 https://nature.com/articles/hr200769

14. Estacio R., Coll J., Tran Z. еt al. Effect of intensive blood pressure control with valsartan on urinary albumin excretion in normotensive patients with type 2 diabetes. Am J Hypertens 2006; 19: 1241-8 https://academic.oup.com/ajh/article-lookup/doi/10.1016/j.amjhyper.2006.05.011

15. Hollenberg N., Parving H., Viberti G. et al. Albuminuria response to very high-dose valsartan in type 2 diabetes mellitus. J Hypertens 2007; 25: 1921-6 https://insights.ovid.com/pubmed?pmid=17762658

16. Galle J., Schwedhelm E. VIVALDI investigators, et al. Antiproteinuric effects of angiotensin receptor blockers: telmisartan and valsartan in hypertensive patients with type 2 diabetes and overt nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2008; 23: 3174-83 https://academic.oup.com/ndt/article-lookup/doi/10.1093/ndt/gfn230

17. Suzuki H., Kanno Y., Sugahara S. et al Effects of an angiotensin II receptor blocker, valsartan, on residual renal function in patients on CAPD. Am J Kidney Dis 2004; 43: 1056-64 http://www.ajkd.org/article/S0272-6386(04)00376-2/fulltext

18. Verdecchia P., Reboldi G., Angeli F. et al. Adverse prognostic significance of new diabetes in treated hypertensive subjects. Hypertension 2004; 43: 963-9 http://hyper.ahajournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=15037557

19. Mogensen C. Microalbuminuria predicts clinical proteinuria and early mortality in maturity-onset diabetes. N Engl J Med 1984; 310: 356-60 http://nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM198402093100605

20. Julius S., Kjeldsen S., Weber M. et al. For the VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; 363: 2022-31 http://thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(04)16451-9/fulltext