Torasemide – обобщение на данните от проучвания и от клиничен опит с интравенозната форма



01/03/2018

Честотата на сърдечна недостатъчност (СН) в Европа е висока и варира от 0.4 до 2% от общата популация. Бримковите диуретици са основен елемент на симптоматичната терапия на СН и присъстват в съвременните препоръки за лечение на Европейското кардиологично дружество (ESC), Американския колеж по кардиология (ACC) и Американската сърдечна асоциация (AHA) (1, 2).

Диуретици - класификация, мястото на torasemide, механизъм на действие и фармакокинетични особености

Най-новият представител на групата на бримковите диуретици е torasemide. Клиничната му безопасност и ефикасност при СН са потвърдени в редица клинични изпитвания и рандомизирани проучвания, доказващи редукция на телесното тегло, подобряване на белодробната хемодинамика, диурезата и намаляване на тежестта на СН (3, 4).

Диуретиците действат върху нефрона и предизвикват повишено отделяне на урина. Те могат да се класифицират по: химическа структура, механизъм на действие, мощност на диуретичния ефект, динамика на ефекта, място на действие в нефрона. Обикновено, класификацията на диуретиците се базира на едновременното прилагане на комбинация от тези критерии.

В сравнение с другите групи диуретици, torasemide се отличава с някои особености, които му дават предимство дори пред медикаментите от същата група:

- бърза резорбция, която не се повлиява от храна - бързо начало на действие;

- дълго време на полуживот (Т1/2 3-4 h) - голяма продължителност на действие (12 h)

- стабилна бионаличност (около 90%), дори и при СН, малки интра- и интериндивидуални различия

- ако се сравнява една и съща доза (mg/mg) torasemide и furosemide, диуретичният и натриуретичният ефект на torasemide е 4-8 пъти по-мощен.

Високата и най-вече постоянна бионаличност води до предвидим и надежден ефект, който е с по-малко интра- и интериндивидуални различия. Поради високата липофилност на torasemide, резорбцията не зависи от приема на храна. Всичко това улеснява титрирането на дозата и дава клинични предимства пред другите бримкови диуретици.

Barr и сътр. (5) изучават плазмените концентрации на torasemide при 12 млади и 11 в напреднала възраст здрави доброволци, които за целта получават еднократна дневна доза от 5 mg. Torasemide се резорбира бързо след перорално приложение, като максимални плазмени концентрации се достигат след 1 час. Кинетиката на лекарството е независима от възрастта.

Известно е, че фармакокинетиката, скоростта на резорбция и лекарственият ефект на различни медикаменти се повлияват от СН и степента й на компенсация. Това се отнася с пълна сила и за furosemide, което прави трудно предвидимо времето за което, и дозата, в която ще даде клиничен ефект. За разлика от него, резорбцията и бионаличността на torasemide не се повлияват от степента на СН.

Lambe и сътр. (6) прилагат нарастваща i.v. доза torasemide на осем здрави мъже. Определят се йонната екскреция и отделянето на урина. Torasemide се оказва мощен диуретик след перорално (10-100 mg) и i.v. приложение (2.5-80 mg).

При дози 10 mg p.o. е налице сигнификантно увеличение на диурезата (p<0.001). При i.v. дози само 2.5 mg torasemide не води до сигнификантно увеличение на диурезата. Налице е почти линейна зависимост между дозата torasemide и диуретичната му активност.

Трябва да се отбележи, че ефективността на torasemide на практика не зависи от бъбречната функция. При болни с хронично бъбречно заболяване (ХБЗ) активността на ниво ренални тубули не се различава от тази при здрави (7).

Недиуретични ефекти на torasemide

Наред с подобреното диуретично действие, torasemide има и допълнителни ефекти, нехарактерни за останалите бримкови диуретици.

Torasemide инхибира свързването на алдостерона с рецепторите за минералкортикоидите, които се експресират в кардиомиоцитите, ендотелните клетки и фибробластите в сърцето (8, 9). Алдостеронът стимулира синтезата на колаген и фибробластната пролиферация (т.е. процесите на миокардна фиброза) и съответно допринася за задълбочаването на СН (10, 11).

Рискът за хипокалиемия на фона на тораземид е по-нисък от този на фуроземид при еквимоларни дози, които водят до еднаква натриева екскреция. Това също се обяснява с допълнителните антиалдостеронови ефекти на тораземид (12).

Torasemide има и известни съдоразширяващи свойства (13). Той води от една страна до директна вазодилатация чрез повишаване на ендотелната секреция на простациклини и азотен окис, а от друга - индиректно противодейства на съдовия спазъм, чрез понижаване на чувствителността на кръвоносните съдове към вазоконстрикторни субстанции.

Вазодилатативният ефект на torasemide е изключително ценен при болни със СН, тъй като с него се намалява допълнително пред- и следнатоварването, които обичайно са повишени и допринасят за прогресия на СН.

Сравнителни проучвания

Проучването TORIC* - най-голямото постмаркетингово наблюдение за безопасност и поносимост на torasemide - показва убедително, че лечението с този бримков диуретик e свързано с по-стабилни нива на калий и по-слаба екскреция, и най-същественото: показа, че torasemide понижава смъртността в сравнение с furosemide (4).

Стойността на тази находка е още по-съществена поради това, че дизайнът на проучването се различава от многото клинични изпитвания с внимателен подбор на участниците, а отразява картината на реалната лечебна практика.

Наблюденията от TORIC доведоха до провеждане на допълнителен анализ на данните, в който са включени само пациенти с поне една проследяваща визита (1377 души). При тях приемът на torasemide е свързан с 52% редукция на общата и 60% на сърдечносъдовата смъртност, както и със значително подобрение на ФК.

Резултатите от скорошно проучване показаха, че при болни с дилатативна кардиомиопатия (ДКМП), torasemide е по-ефективен от furosemide за понижение на честотата на аритмиите и за редукция на симптоматиката на СН (14).

Обхванати са 125 участници на средна възраст 59 години с ДКМП и прояви на СН ІІ-ІV функционален клас (ФК) по NYHA, разделени на две групи, според терапията: torasemide 10 mg/ден перорално или furosemide 20 mg/ден перорално към останалата терапия за СН. Включена е и контролна група от 60 здрави хора.

Проследяването е една година, като контролните прегледи са на всеки три месеца. Честотата на аритмии е изследвана с помощта на 24-часов Холтер ЕКГ анализ. Проведени са лабораторни изследвания на С-реактивен протеин (CRP) и В-тип натриуретичен пептид (NT-proBNP).

Сред пациентите с прояви на СН ІІ ФК по NYHA, аритмия се установява при 83%, а сред тези със СН ІІІ-ІV ФК по NYHA - при 93%. Ритъмните нарушения са надкамерни в 51% от случаите и камерни - при 46%.

Честотата и тежестта на аритмиите нарастват с увеличаване на тежестта на проявите на СН. Размерите на лявото предсърдие показват зависимост с честотата на предсърдно мъждене, а размерите на ЛК - с честотата на малигнените камерни аритмии.

Болните с теледиастолен размер (ТДР) на ЛК 50-59 mm са с 12% честота на малигнени камерни аритмии, при размер 60-69 mm честотата е 31%, а при ТДР >/=70 mm - 47% (p<0.01).

След едногодишно лечение, сърдечната функция и в двете групи се подобрява, а честотата на аритмиите се понижава. Стойностите на CRP и NT-proBNP спадат в сравнение с изходните. В групата с torasemide, обаче, степента на понижение на биомаркерите и на теледиастолния размер на ЛК са по-изразени в сравнение с тази на фона на furosemide.

Скорошен мета-анализ на съществуващите до момента данни показа тенденция към подобрение на ФК, както и понижение на общата смъртност при лечение с torasemide в сравнение с furosemide (15).

В мултицентърно, рандомизирано, двойно-сляпо проучване с продължителност 48 седмици 119 пациенти със СН са лекувани с torasemide. Всички са били на предходна терапия с фуроземид 40 mg веднъж дневно, която е заменена с 5 или 10 mg torasemide.

След замяна на медикамента се отчитат стабилни нива на електролитите - калий и магнезий. В същото проучване не се отбелязват отклонения в липидния статус и в глюкозния профил (16).

Според датско проучване (17) на данни от медицинските регистри, публикувано през 2017 година, хипокалиемията е почти толкова рискова за нежелани събития и повишена смъртност, колкото и повишените нива на калий. В този смисъл torasemide е изключително ценен, съчетавайки по-слаб ефект върху загубата на калий с мощен, бримков диуретичен ефект.

Проучване от 2015 година на Витлиянова и сътр. (18), при 43 болни със СН, показа, че над половината (67.3%) от пациентите на torasemide са с добра самооценка на количеството на дневната диуреза, отнесено към 36.5% от пациентите на furosemide (p<0.05).

Torasemide осигурява по-високо количество на дневната диуреза при сигнификантно по-малък брой микции (р<0.05). Самооценката на диурезата през нощта е в полза на терапията с furosemide (71.4 спрямо 53.2%, р<0.05).

Въпреки по-ниската самооценка по отношение на нощната диуреза при пациенти на терапия с torasemide, се установяват сигнификантно по-високи количества на диурезата през нощта при значително по-нисък брой микции за torasemide, в сравнение с furosemide (р<0.05).

Torasemide е по-ефикасен за подобрението на функционалния капацитет в края на периода на проследяване. Относителният дял на участниците, подобрили своя ФК клас поне с една степен, е сигнификантно по-висок в групата на torasemide (52.6%), в сравнение с лекуваните с furosemide (36.8%) при статистическа значимост на резултата (р<0.05).

В проучване с 39 участници със СН ІІ-ІV ФК по NYHA и фракция на изтласкване (ФИ) на лява камера (ЛК) между 38 и 44% бе установено, че 8-месечното лечение с torasemide 10-20 mg дневно води до по-ниско съдържание на колаген в миокарда при септална биопсия в сравнение с приема на furosemide 20-40 mg дневно (19). Тези данни потвърждават антифибротичните ефекти на torasemide, медиирани чрез инхибиране на алдостерон.

Едно от първите рандомизирани клинични проучвания, което сравнява заболеваемост и смъртност при болни със СН с прием на torasemide или furosemide, е с отворен дизайн и включва 234 участници (19). Авторите установяват, че в групата с torasemide има по-малко повторни хоспитализации по повод на СН и общата смъртност е понижена.

Друго рандомизирано проучване при 237 случаи със СН (II-IV ФК), сравняващо ефекта на torasemide срещу furosemide, показа подобряване качеството на живот, дължащо се не само на подобрение на ФК, но и на намаляване на честотата на микциите и ограниченията във всекидневните активности, свързани с и типични за диуретичната терапия, намалява повторните хоспитализации, но не повлиява смъртността (20).

Известните странични ефекти на torasemide включват установените при останалите препарати от групата на диуретиците, хипокалиемия, симптоми на електролитна и водна загуба, гастроинтестинални нарушения, ретенция на урина и алергични реакции.

Клиничното приложение на torasemide, онагледено с два случая от клиничната практика

Мъж на 61 години постъпва с изострена СН III-IV ФК по NYHA. Установяват се персистиращо предсърдно мъждене (ПМ), артериална хипертония (АХ), и хронично бъбречно заболяване (ХБЗ) I степен. След хоспитализацията са регистрирани няколко епизода на непродължителна камерна тахикардия.

От ехокардиографското изследване (ЕхоКГ) се установява находка, типична за дилатативната кардиомиопатия (ДКМП): систолна дисфункция на ЛК с ФИ 38%, високостепенна митрална и трикуспидална инсуфициенция.

При болния е започнато лечение, съобразено с актуалните препоръки за поведение при СН, включващо: furosemide 3х40 mg i.v., bisoprolol 10 mg, digitalis 1/2 таб., spironolactone 2x25 mg, valsartan 80 mg, fraxiparine 2x0.6 ml, rosuvastatin 10 mg. Водосборният баланс е отрицателен - минус 1200 ml за първите 24 часа и се отчита понижена стойност на калий - 3.69 mmol/l.

На втория ден от хоспитализацията furosemide е заменен с 3х10 mg i.v. torasemide. За следващите 24 часа, след корекцията в терапията, се отчита удвояване на негативния баланс - минус 2400 ml, a калият се връща към нормални нива - 4.36 mmol/l.

Този клиничен случай онагледява от една страна по-мощния диуретичен ефект на torasemide и мекото му действие върху електролитния баланс и поддържането на нормални калиеви нива.

Във втория клиничен случай представяме мъж на 71 години с перманентно ПМ, състояние след имплантация на кардиовертер-дефибрилатор (ICD) поради полиморфна камерна тахикардия.

В последствие, пейсмейкърната система е надградена до ресинхронизираща терапия с дефибрилатор (CRT-D), като на следващ етап се отчита дисфункция на деснокамерния електрод и последващо клинично влошаване. Болният е с история за исхемичен мозъчен инсулт и дислипидемия.

Заключението от ЕхоКГ, подобно на по-младия пациент, който представихме, е идиопатична ДКПМ. Функцията на ЛК е силно потисната с ФИ 22%. Митралната и трикуспидалната клапи са с умерена инсуфициенция и се отчита пулмонална хипертония.

Започнато е лечение с furosemide 3x20 mg i.v., bisoprolol 5 mg, digitalis 1/2 таб., eplerenone 50 mg, acenocumarol по схема. След 24 часа е постигнат отрицателен баланс от минус 1400 ml, но калият е под референтните лабораторни стойности - 3.54 mmol/l. Известно е, че при болни с хронична дигиталисова терапия, хипокалиемията е изключително нежелана, тъй като потенцира дигиталисовата токсичност.

След замяна на furosemide с torasemide 3x10 mg i.v. за следващите 24 часа имаме отрицателен баланс от минус 2200 ml и почти нормализирана стойност на калия 3.98 mmol/l.

И двата клинични случая показват мощният диуретичен ефект на torasemide, категорично по-ефективен от този на furosemide. Интравенозното приложение на тораземид е изключително полезно за случаи на декомпенсирана СН.

Този бримков диуретик ни предлага уникалната възможност за бързо овладяване на симптомите и за постигане на отрицателен воден баланс, при запазване на стабилни електролитни нива.

Доц. д-р Яна СИМОВА1, д-р Димитър СИМОВ2, доц. д-р Иво ПЕТРОВ1, д-р Пламен СТАНИЛОВ1

1Аджибадем Сити Клиник Сърдечносъдов център - Университетска болница, София

2УМБАЛ Св. Анна - София

* TORIC - Tоrasemide In Congestive Heart Failure

Използвани източници:

1. Ponikowski P., Voors A., Anker S. et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. European Heart Journal 2016 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/ehj/early/2016/06/08/eurheartj.ehw128.full.pdf

2. Yancy C., Jessup M., Bozkurt B. et al. 2017 ACC/AHA/HFSA focused update of the 2013 ACCF/AHA Guideline for the management of heart failure: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of America. Circulation. April 2017 http://circ.ahajournals.org/content/early/2017/04/26/CIR.0000000000000509

3. Brater D., Leinfelder J., Anderson S. Clinical pharmacology of torasemide, a new loop diuretic. Clin Pharmacol Ther 1987; 42: 187-192 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1038/clpt

4. Cosin J., Diez J. Torasemide in chronic heart failure: results of the TORIC Study. The Eur J Heart Failure 2002; 4: 507-513 http://onlinelibrary.wiley.com/doi

5. Barr W., Smith H., Karnes H., et al. Comparison of bioavailability pharmacokinetics and pharmacodynamics of torasemide in young and elderly healthy volunteers, Progress in Pharmacology And Clinical Pharmacology, Vol 8 No 1 Torasemide: Clinical Pharmacology And Therapeutic Applications; International Symposium on Torasemide, Munich, October 21-23, 1988 Ix+273p.

6. Lambe R., Kennedy O., Kenny M. et al. Study of the tolerance and diuretic properties of torasemide following oral or intravenous administration to healthy volunteers European Journal of Clinical Pharmacology January 1986, Volume 31, Supplement 1, pp 9-14 https://link.springer.com/article/10.1007/BF00541461

7. Rudy D., Gehr T., Matzke G. et al. The pharmacodynamics of intravenous and oral torsemide in patients with chronic renal insufficiency http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1038

8. Gravez B., Tarjus A., Jimenez-Canino R. et al. The diuretic torasemide does not prevent aldosterone-mediated mineralocorticoid receptor activation in cardiomyocytes. PLoS One 2013;8(9):1-8 http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0073737

9. Muniz P., Fortuno A., Zalba G. et al. Effects of loop diuretics on angiotensin II-stimulated vascular smooth muscle cell growth. Nephrol Dial Transplant 2001;16 (Suppl 1):14-7 http://ndt.oxfordjournals.org/content/16/suppl_1/14

10. Lopez B., Querejeta R., Gonzalez A. et al. Effects of loop diuretics on myocardial fibrosis and collagen type I turnover in chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2004;43:2028-35 http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109704004814

11. Takeshi U., Katsumi Y., Nishikawa M. et al. Anti-aldosteronergic effect of torasemide. European journal of pharmacology. 205. 145-50. 10.1016/0014-2999(91)90812-5 https://www.researchgate.net/publication/21343966_Anti-aldosteronergic_effect_of_torasemide

12. Takayoshi T., Sakai H., Wada A. et al. Torasemide inhibits transcardiac extraction of aldosterone in patients with congestive heart failure. JACC Vol. 44, Iss. 11, 7 December 2004, P. 2252-2253 https://sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109704017620

13. Uchida T., Kido H., Yamanaga K. et al. A novel loop diuretic, torasemide, inhibits thromboxane A2-induced contraction in the isolated canine coronary artery. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 1992 Feb;45(2):121-4 http://europepmc.org/abstract/MED/1561230

14. Han L., Guo S., Lin X. et al. Torasemide reduces dilated cardiomyopathy, complication of arrhythmia, and progression to heart failure. Genetics and Molecular Research, September 2014, 13(3): 7262-7274 http://funpecrp.com.br/gmr/year2014/vol13-3/pdf/gmr3734.pdf

15. Bikdeli B., Strait K., Dharmarajan K. et al. Dominance of furosemide for loop diuretic therapy in heart failure: time to revisit the alternatives? J Am Coll Cardiol 2013; 61:1549-50 www.sciencedirect.com/science/article/pii/S073510971300483X

16. Achhammer I., Metz P. Low dose loop diuretics in essential hypertension. Drugs (1991) 41(Suppl 3): 80 https://doi.org/10.2165/00003495-199100413-00009

17. Aldahl M., Jensen A., Davidsen L. et al. Associations of serum potassium levels with mortality in chronic heart failure patients Eur Heart J. 2017;38(38):2890-2896 https://academic.oup.com/eurheartj/article/38/38/2890/4082641

18. Витлиянова К., Донова Т., Рамшев К., Цонев С. Диуретична терапия при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност: избор на бримков диуретик. Списание МД, бр. 1, Февруари 2015 http://spisaniemd.bg/md/2015/02/diuretichna-terapiya-pri-patsienti-s-hronichna-sardechna-nedostatachnost-izbor-na-brimkov-diuretik

19. Murray M., Deer M., Ferguson J. et al. Open-label randomized trial of torasemide compared with furosemide therapy for patients with heart failure. Am J Med 2001; 111:513-20 http://amjmed.com/article/S0002-9343(01)00903-2/abstract

20. Muller K., Gamba G., Jaquet F. et al. Torasemide vs. furosemide in primary care patients with chronic heart failure NYHA II to IV- efficacy and quality of life. Eur J Heart Fail 2003; 5:793-801 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1016/S1388-9842(03)00150-8/full