Статинова непоносимост – алтернативи. Фамилна хиперхолестеролемия – генетика и възможности за ранна диагностика



01/03/2018

Голям брой клинични проучвания категорично доказаха, че понижаването на холестерола в липопротеините с ниска плътност (LDL-C) със статини намалява съществено риска за остър коронарен синдром (ОКС) и исхемичен инсулт (1).

Непоносимост към статини

Вече повече от десетилетие статините са най-прилаганата антилипемична терапия, с убедителни доказателства, че този клас медикаменти подобряват липидния профил и същевременно имат множествени/плейотропни ефекти, които водят до стабилизиране на атеросклеротичната плака (1).

За да бъде от полза, терапията със статини трябва да е в адекватна доза. При пациенти с висок и много висок сърдечносъдов риск се препоръчва да се прилагат високи дози статини, за постигане на оптимални ефекти. Като високоинтензивна се приема терапията с rosuvastatin 20-40 mg или с atorvastatin 40-80 mg (2).

Във всекидневната практика срещаме основно две групи пациенти при които постигането на прицелни нива на LDL-C e проблемно:

- нетолериращи лечението със статини, поради което не може да се постигне желаната доза или дори се прекъсва терапията, поради изява на нежелани лекарствени реакции

- липидопонижаващото действие не е достатъчно, въпреки интензифицираната терапия, поради наследствени фактори (2).

За непоносимост се приема, когато пациентът не е в състояние да продължи лечението със статин, поради развитието на странични ефекти (миалгии) или лабораторни отклонения (повишена креатинкиназа и трансаминази).

Важно е да се знае, че непоносимостта може да бъде частична (само някои статини в някои дози) или пълна (всички статини при всяка доза) и, че е възможна смяна с друг медикамент от групата в част от случаите (2, 3).

Най-честата форма на непоносимостта към статини се изявява с мускулни болки, слабост или спазми - те могат да се проявят при до 15% от лекуваните пациенти. В повечето случаи симптомите са леки и рядко се свързват с мускулно възпаление (миозит) и с повишаване на маркерите за мускулно увреждане (креатин киназа) (4).

Важно е, че симптомите са напълно обратими малко след спирането на статина. Сериозните мускулни увреждания или рабдомиолизата, свързани с лечението със статини, са изключително редки (настъпващи при 1 от 23 милиона пациенти, приемали atorvastatin) (5).

Теоретично, някои от мускулните странични действия могат да бъдат свързани с ефектите на статините върху енергийния метаболизъм. Също има предположения, че симптомите се дължат на понижени нива на коензим Q10 в мускулите.

Факторите, свързани с изява на статинова нетолерантност, могат да се дължат на:

1. Особености на пациента (2):

- Напреднала възраст (>80 години)

- Женски пол

- Подлежащо невромускулно заболяване

- Анамнеза или фамилна история за миопатия

- Подлежащо чернодробно или бъбречно увреждане

- Нелекуван хипотиреоидизъм

- Редки форми на генен полиморфизъм, свързан с чернодробната ензимна функция

- Aзиатски етнос

2. Външни фактори, които могат да се модифицират:

- Високодозирано лечение със статини

- Алкохолна злоупотреба

- Някои лекарствени взаимодействия (gemfibrozil, amiodarone, verapamil, cyclosporine, антипсихотични, макролиди, противогъбични и протеазни инхибитори)

- Екстремно физическо натоварване

- Консумация на грейпфрут в големи количества

Клиничен подход при статинов интолеранс

При непоносимост към статини, подходът и общите принципи, които трябва да се следват, са (2):

- Ползите от статините са големи и потенциално удължават живота, докато нежеланите реакции не са опасни за живота и са обратими. Най-тежките усложнения могат да се дължат на рабдомиолиза, която е рядка (0.3-13.5% на 100 000) (6)

- Преди да се премине към алтернативен медикамент от втора линия, е желателно да се опита повторно приложение на статин, да се смени с друг, да се използват алтернативни схеми или дози

- Прилаганите лекарства от втора линия са: ezetimibe, niacin, фибрати, жлъчни секвестранти, инхибитори на холестероловата абсорбция и пропротеин киназа субтилизин кексин 9 (PCSK9) инхибиторът evolocumab (7, 8).

Evolocumab (Repatha, Amgen) е човешко моноклонално антитяло, което понижава с около 60% LDL-C, безопасно и добре поносимо. Проучването FOURIER* показа, че добавянето на evolocumab, към терапията със статин понижава значително сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност при пациенти с установено атеросклеротично сърдечносъдово заболяване (ССЗ) (9).

Ролята на PCSK9 е да подпомага разрушаването на рецепторите за LDL, като по този начин се увеличават плазмените нива на LDL-C. Инхибиторът на PCSK9 намалява LDL-C чрез механизъм, независим от статините, и това го прави особено подходящ за приложение при статинов интолеранс.

Дори и да не замени напълно основната липидопонижаваща терапия, evolocumab може да позволи значима редукция на дозата на статина и съответно намаляване или избягване на страничните ефекти.

Фамилна хиперхолестеролемия

Голяма група пациенти, при които постигането на задоволителен контрол на нивата на LDL-C остава проблемно дори при високодозирана терапия със статини, са хората с фамилната хиперхолестеролемия (ФХ). ФХ е генетично нарушение, с няколко известни генни локуса, обуславящо повишени нива на LDL-С през целия живот.

ФХ не е достатъчно диагностицирана и лекувана в общата популация, според консенсусно становище на Европейската асоциация по атеросклероза (EAS) (10). Документът разглежда критично степента, в която ФХ е подценена, и дава насоки за скрининг и лечение, с цел предотвратяване на исхемична болест на сърцето (ИБС).

На базата на установените съотношения (от 1/500 до 1/200), в света би трябвало да има между 14 и 34 милиона души с ФХ (в Европа - 1.4-3.6 милиона, в България 15 000-30 000), което означава, че честотата на ФХ е значимо подценена в повечето страни.

Хетерозиготната ФХ, ако не е лекувана, води до повишен атеросклеротичен сърдечносъдов риск. Заболяването възниква при приблизително 25% от засегнатите жени и около 50% от засегнати мъже, като често се изявява в млада възраст. Дългосрочното лечение с антилипемични медикаменти се свързва със значително подобрена прогноза.

Голямата част от автозомно доминантните случаи на ФХ са асоциират с мутации, водещи до загуба на функция в гена за рецептора за ниско-плътностен протеин (LDLR). Засегнатите хора имат високи плазмени нива на LDL-С, което повишава риска за преждевременно заболяване на коронарните артерии, инфаркт на миокарда и образуване на атеросклеротични плаки.

Интересно е, че преобладаването на дефинитивна или възможна ФХ се е оказало подобно при жените и мъжете под 60 години, докато при над 60-годишните повече жени, отколкото мъже, са попаднали в тази категория. Тези резултати дават основание за предположението, че повече мъже с ФХ са починали в по-ранна възраст.

Клинично, вероятността за ФХ при отделния пациент се определя съгласно критериите на Dutch Lipid Clinic Network (DLCN). Въпреки това, единствено генетичното изследване, включително и на роднините, може категорично да потвърди диагноза ФХ.

Методи за установяване на ФХ

Все по-актуален е въпросът за скрининг за ФХ. Предложени са различни методи за установяване на това генетично нарушение, с огромно влияние върху риска за ССЗ.

Различните скринингови методи, обаче, са спорни като ефективност и икономическа целесъобразност. Някои автори считат, че скринингът би бил с най-голяма полза, ако се провежда още в детска възраст.

В проучване на Wald и сътр. (11) са включени общо 10 095 деца на възраст от 1 до 2 години, които при посещение при личния лекар за рутинна имунизация са преминали скрининг за определяне на нивото на холестерола и генетични тестове за определяне на семейни мутации, свързани с дислипидемия (ДЛП).

За всяко дете, което има положителни резултати от скрининг за ФХ, е идентифициран и засегнатият родител. Фамилна мутация на хиперхолестеролемия е наблюдавана при 37 деца (1 на 273 деца), 20 от които са имали повишен холестерол.

Изследователите в това проучване изтъкват някои от предизвикателствата при дефинирането на ФХ, като например непълното пресичане на фенотипа с генотипа и факта, че не всички мутации са известни (12).

Атеросклерозата е процес, който доказано започва развитието си още в детството, а наличието на фамилна дислипидемия значилно ускорява патологичните атеросклеротични промени в съдовете. Обратно, генни мутации, които се изявяват фенотипно с ниски нива на LDL-С, са свързани със значително редуциран риск за ССЗ (13).

Kusters и сътр. (14) изледват intima-media thickness (IMT) на каротидна артерия при децата с ФХ, които са били лекувани в продължение на 10 години с pravastatin. Те установяват, че задебеляването на интимално-медийния слой има скорост на прогресия, подобна на това на техните незасегнати братя и сестри.

Тези данни доведоха до хипотезата, за ранното лечение на ФХ, с приложението на ниска доза статин, започвайки от 10-годишна възраст, последвано от корекция на дозата до постигане на целево ниво на LDL-С от 2.59 mmol/l. Задържането на холестерола в такива стойности в ранна възраст, може да нормализира риска за ССЗ през целия живот (15).

Предотвратяване на атеросклерозата, започваща в детството, вероятно ще доведе до последваща редукция на заболеваемостта и смъртността в резултат на ССЗ, като тя би могла да е много по-съществена от това, което се постига с настоящите усилия, насочени към предотвратяване на ССЗ при възрастни (16).

Липидният скрининг при децата остава спорен поради липсата на директни доказателства за полза и липсата на данни за себестойноста му (17). Няма убедителни доказателства за ефективността на целенасочения или селективния скрининг, основно на базата на семейна история.

Така нареченият "каскаден скрининг" на роднини на доказани случаи е като че ли стратегията, която се оказва най-рентабилна (18). Каскадният скрининг започва с възрастен, който е със силно повишени нива на LDL-C, установени най-често след диагностициране на ССЗ, след което се извършва генотипизиране и изследване на другите кръвни роднини.

Дори и при този начин на скриниране, идентифицирайки възрастен индивид с повишен LDL-С и налично заболяване, нивата на установените възрастни роднини с мутация, свързана с ФХ, остава нисък - около 2% (19).

Универсалният скрининг има потенциал да установи всички лица с хиперхолестеролемия, като някои експерти препоръчват провеждането му между 9 и 11 години и отново между 17 и 21-годишна възраст (20).

Скринирането на цялата популация, от друга страна, едва ли ще е технически осъществимо и ценово ефективно. Фокусът върху скрининг при децата би могъл да доведе до по-ранна идентификация на заболяването и навременно промотиране на здравословния начин на живот.

Възможностите пред скрининга на децата са съвсем реални, тьй като при тях се налагат сравнително чести посещения на личния лекар за рутинни изследвания и профилактика. Също, по-голямата част от децата са обхванати от образователната система и училището се явява още едно потенциално място за провеждане на подобна програма.

Доц. д-р Яна Симова1, д-р Димитър Симов2, доц. д-р Иво Петров1, д-р Мартина Владова1

1Аджибадем Сити Клиник Сърдечносъдов център - Университетска болница, София

2 УМБАЛ Св. Анна - София

* FOURIER - Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk

Използвани източници:

1. Baigent C., Blackwell L., Emberson J., Cholesterol Treatment Trialists` (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010; 376:1670-1681. www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2988224/

2. Mancini G., Tashakkor A., Baker S et al. Diagnosis, prevention, and management of statin adverse effects and intolerance: Canadian Working Group Consensus update. Can J Cardiol. 2013; 29:1553-1568 http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0828-282X(16)00007-6

3. McKinney J., Kostis W. Statin therapy and the risk of intracerebral haemorrhage: a meta-analysis of 31 randomized controlled trials. Stroke 2012; 43:2149-2156. http://stroke.ahajournals.org/content/43/8/2149.long

4. Zhang H., Plutzky J., Skentzos S. et al. Discontinuation of statins in routine care settings: a cohort study. Ann Intern Med. 2013; 158:526-534 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3692286/

5. Seidah N., Awan Z., Chretien M., Mbikay M. PCSK9: a key modulator of cardiovascular health. Circ Res. 2014;114:1022-1036 http://circres.ahajournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=24625727

6. Mendes P., Robles P., Mathur S. et al. Statin-induced rhabdomyolysis: A comprehensive review of case reports. Physiother Can. 2014 Spring; 66(2): 124-132, April 2014 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4006404/

7. Tomkin G., Owens D. Investigational therapies for the treatment of atherosclerosis. Expert Opin Investig Drugs. 2014;23:1411-1421 www.tandfonline.com/doi/abs/10.1517/13543784.2014.922950

8. Anderson T., Gregoire J., Hegele R. et al. 2012 update of the Canadian Cardiovascular Society guidelines for the diagnosis and treatment of dyslipidemia for the prevention of cardiovascular disease in the adult. Can J Cardiol. 2013;29:151-167 http://publish.uwo.ca/Adult.pdf

9. Sabatine M., Giugliano R., Keech A. et al., on behalf of the FOURIER Sttering Committee and Investigators. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med 2017; 376:1713-1722 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1615664

10. Nordestgaard B., Chapman M., Humphries S. et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease. Consensus Statement of the European Atherosclerosis Society. European Heart Journal, August 2013, 34, 3478-3490 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/early/2013/08/15/eurheartj.eht273.full.pdf+html

11. Wald D., Bestwick J., Morris J. et al. Child-parent familial hypercholesterolemia screening in primary care. N Engl J Med 2016;375:1628-37 https://qmro.qmul.ac.uk/xmlui/bitstream/handle/123456789/14854/Wald%20Child-Parent%20Familial%202016%20Published.pdf?sequence=3

12. Wiegman A., Gidding S., Watts G. et al. Familial hypercholesterolaemia in children and adolescents: Gaining decades of life by optimizing detection and treatment. Eur Heart J 2015;36:2425-37 http://forskning.ku.dk/find-en-forsker

13. Ference B., Yoo W., Alesh I. et al. Effect of long-term exposure to lower low-density lipoprotein cholesterol beginning early in life on the risk of coronary heart disease: a Mendelian randomization analysis. J Am Coll Cardiol 2012;60:2631-9 www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109712047730?via%3Dihub

14. Kusters D., Avis H., de Groot E. et al. Ten-year follow-up after initiation of statin therapy in children with familial hypercholesterolemia. JAMA 2014; 312:1055-7 https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/1902218

15. Vuorio A., Docherty K., Humphries S. et al. Statin treatment of children with familial hypercholesterolemia - trying to balance incomplete evidence of long-term safety and clinical accountability: are we approaching a consensus? Atherosclerosis 2013; 226:315-20 http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0021-9150(12)00716-2

16. Robinson J., Gidding S. Curing atherosclerosis should be the next major cardiovascular prevention goal. J Am Coll Cardiol 2014; 63:2779-85 https:/sciencedirect.com/science/article/pii/S073510971402138X?via%3Dihub

17. Daniels S. On the US Preventive Services Task Force statement on screening for lipid disorders in children and adolescents: one step forward and 2 steps sideways. JAMA Pediatr 2016; 170:932-4 https://archpedi.jamanetwork.com/article.aspx?doi=10.1001/jamapediatrics.2016.2315

18. Ademi Z., Watts G., Pang J. et al. Cascade screening based on genetic testing is cost-effective: evidence for the implementation of models of care for familial hypercholesterolemia. J Clin Lipidol 2014; 8:390-400 http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1933-2874(14)00233-5

19. Khera A., Won H., Peloso G. et al. Diagnostic yield and clinical utility of sequencing familial hypercholesterolemia genes in patients with severe hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 2016; 67:2578-89 www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109716323993?via%3Dihub

20. Expert panel on integrated guidelines for cardiovascular health and risk reduction in children and adolescents: summary report. Pediatrics 2011; 128:Suppl 5:S213-56 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4536582