Rivaroxaban – приложение при високорискови болни с неклапно предсърдно мъждене



01/03/2018

Препоръките на Европейското кардиологично дружество подкрепят употребата на не-витамин К орални антикоагуланти (НОАК) за превенция на инсулт и системен емболизъм при пациенти с предсърдно мъждене (ПМ). Изборът на НОАК е индивидуален и зависи от: коморбидност, бъбречна функция, възраст и други фактори (1).

НОАК в клиничните проучвания

За последните години се натрупаха солидни данни за употребата на НОАК при болни с неклапно ПМ (НКПМ) и със съпътстващи болестни състояния, като хронично бъбречно заболяване (ХБЗ), сърдечна недостатъчност (СН), захарен диабет тип 2 (ЗДТ2), след инсулт, както и при пациенти в напреднала възраст.

В три рандомизирани проучвания са обхванати над 50 000 души, като значителна част от тях са с поне едно значимо придружаващо заболяване (2, 3, 4). Данните от тях сочат, че rivaroxaban (Xarelto, Bayer/Johnson & Johnson) може да е ефективна терапевтична алтернатива на антагонистите на vitamin K (VKA) при пациентите с неклапно ПМ (3).

Най-голямото рандомизирано изпитване с rivaroxaban e ROCKET-AF* – проспективно, двойно сляпо, мултицентрово и активно контролирано клинично проучване с 14 264 участници с не-клапно ПМ с висок тромбемболичен риск. Те са рандомизирани на rivaroxaban 20 mg (15 mg при клирънс на креатинина <50 ml/min) или на warfarin, титриран според международното нормализирано съотношение (INR), така че да се постигне стойност на INR 2.5.

Първичната крайна цел е съвкупност от инсулт и системна емболия (3).

Няколко поданализа на проучването ROCKET-AF при пациенти с не-клапно предсърдно мъждене (ПМ) обръщат особено внимание на високорисковите подгрупи – болните със ЗДТ2, ХБЗ, преживян миокарден инфаркт (МИ), периферна артериална болест (ПАБ) и тези, които временно прекъсват антикоагулантната си терапия (5, 6, 7).

Приложение rivaroxaban при ЗДТ2

Поданализ на ROCKET-AF, включващ над 5 000 души с ПМ и ЗДТ2, показа значими разлики в честотата на исхемичния мозъчен инсулт (ИМИ), системните емболични инциденти, случаите на значимо кървене и интрацеребрални хеморагии, при лечение с VKA и респективно с rivaroxaban (5).

В действителност, рискът за значими усложнения при диабетиците не се различава от този, при хора без ЗДТ2 на лечение с rivaroxaban. Видът на антидиабетната терапия – перорални медикаменти или инсулин – не оказва влияние на честотата на нежелани събития.

За първи път са публикувани данни за суб-популацията на диабетици с ПМ (n=5 695), въпреки че по-ранните резултати от ROCKET-AF убедително показаха, че rivaroxaban в еднократен дневен прием изпълнява критериите за non-inferiority (поне толкова добър) спрямо съответната доза VKA при неклапно ПМ и дава по малко случаи на интракраниално или фатално кървене (1).

ROCKET-AF отчита по-висока честота на нежелани инциденти (ИМИ, системни емболии и кървене) при болни със ЗДТ2, в сравнение с недиабетици, но въпреки това статистическият анализ не показва влияние на ендокринния статус върху ефикасността на лечението с rivaroxaban.

Сред диабетиците случаите на ИМИ и системна емболия са 1.74 за 100 пациенто-години в групата с rivaroxaban срещу 2.14 за 100 пациенто-години в тази с VKA (HR 0.82). За сравнение, при участниците без ЗДТ2 тази честота с rivaroxaban е 2.12 срещу 2.32/100 пациенто-години (HR 0.92) в групата с VKA.

Проучването ROCKET-AF включва по-голям процент хора със ЗДТ2 (39%), сравнено с другите изпитвания на перорални антикоагуланти (3). Това позволява прецизен анализ на ефекта на нарушения глюкозен метаболизъм върху приложението на НОАК и VKA при болни с ПМ и липса на клапна патология.

В мета-анализ на Lega и Bertoletti от 2014 с повече от 19 000 пациента с НКПМ и ЗДТ2 на лечение с НОАК, от една страна, резултатите потвърждават изводите за безопасност, изведени в ROCKET-AF.

От друга страна, данните демонстрират статистически значимо намаление на риска за масивно кървене при пациенти с НКПМ и ЗДТ2 на лечение с rivaroxaban спрямо VKA. Тези резултати се постигат в по-малка степен от другите НОАК, включени в мета анализа (8).

Приложение на rivaroxaban при много възрастни пациенти

Друг поданалализ на проучването ROCKET-AF сравнява ефективността и безопасността на rivaroxaban спрямо тази на warfarin при хора в напреднала възраст (над 75 години) – 6 229 (44%) от участниците в ROCKET-AF и при останалата част от изследваната популация под посочената възраст (2).

Установява се, че по-възрастните пациенти са с по-висока честота на първичната крайна цел и с повече епизоди на клинично значимо кървене в сравнение с по-младите.

Ривароксабан се оказва също толкова ефективен, колкото варфарин, за редукция на риска за инсулт и системна емболия както в напреднала възраст (4.85% rivaroxaban спрямо 4.4% warfarin за 100 пациенто-години), така и в останалата част от групата (2.69% rivaroxaban спрямо 2.79% warfarin за 100 пациенто-години).

Епизодите на клинично значимо кървене не се различават в двете рамена на проучването в подгрупите над или под 75 годишна възраст. Епизодите на гастроинтестинално кървене са повече на фона на rivaroxaban, но за сметка на по-малко случаи на интракраниално кървене в сравнение с warfarin.

Приложение на rivaroxaban след МИ

Пациентите с ПМ и преживян МИ са специфична високорискова популация. Данни за НОАК в тази група дава друг поданализ на ROCKET-AF, който разглежда честотата на сърдечносъдовите инциденти и терапевтичната ефективност на rivaroxaban, в сравнение с тази на warfarin, в зависимост от това дали болните имат или нямат анамнеза за МИ (7).

17% от общо 14 264 участници в ROCKET-AF са с преживян МИ. В тази група честотата на срещане на СН, ЗД и ПАБ е по-висока в сравнение с останалите участници и те по-често са на съпътстваща терапия с ацетилсалицилова киселина (ASA) и тиенопиридини.

Честотата на инсулт и системна емболия по време на двугодишното проследяване в проучването е еднаква, независимо от наличието или липсата на преживян МИ. Но смъртността и честотата на повторните сърдечносъдови инциденти са значително по-високи в подгрупата с преживян МИ, по-висока е и честотата на кървене.

Степента на редукция в честотата на инсулт и системна емболия на фона на прием на ривароксабан в сравнение с варфарин, която се наблюдава при анализ на общата група участници в ROCKET AF, се запазва и в подгрупите в зависимост от наличието или липсата на анамнеза за МИ.

Кървенето, обаче, е по-често при прием на rivaroxaban в сравнение с warfarin при болните с анамнеза за МИ. Също така, ефектът върху общата смъртност от rivaroxaban, в сравнение с този на warfarin, е по-слаб в тази подгрупа (еднаква смъртност на фона на двата медикамента), докато при пациентите без анамнеза за МИ rivaroxaban е свързан с 25% понижение на общата смъртност в сравнение с warfarin.

Интересен е фактът, че при хората с преживян МИ, честотата на сърдечносъдова смъртност, повторен МИ или нестабилна стенокардия е с 14% по-ниска на фона на прием на rivaroxaban в сравнение с warfarin, макар и тази разлика да не достига статистическа значимост.

Rivaroxaban на фона на хронично бъбречно заболяване

В предварително заложен вторичен анализ на ROCKET-AF са оценени ползите и рисковете на по-ниската доза rivaroxaban спрямо warfarin при високорискови болни с умерено ХБЗ. Анализира се доколко резултатите са съпоставими с тези при участниците със запазена бъбречна функция и при цялата изследвана група (9).

Пациентите с умерено ХБЗ (клирънс на креатинина – CrCl между 30 и 49 ml/min) са сериозно представени в ROCKET-AF – 2 950 души (20.7% от изследваната група). При тях дозата на rivaroxaban е понижена от 20 mg на 15 mg дневно на базата на подробни фармакодинамични данни и фармакокинетично ремоделиране.

Болните с умерено ХБЗ са по-възрастни (средна възраст 79 години), с по-висок риск за тромбемболия (CHADS2 3.7+/-1), с по-висока честота на СН, ПАБ и предшестващ МИ в сравнение с тези със запазена или леко увредена бъбречна функция.

В групата с CrCl 30-49 ml/min първичната крайна цел (инсулт или системен емболизъм) се наблюдава при 2.32 на 100 пациенто-години на фона на терапия с rivaroxaban 15 mg, спрямо 2.77 в групата на warfarin (не се доказва статистически значима разлика между двете групи).

Епизодите на масивно и леко, клинично значимо, кървене са съответно 17.82 и 18.28 на 100 пациенто-години в двете рамена. Интракраниалното кървене също се среща с еднаква честота в двете групи. Честотата на фатално кървене, обаче, е по-ниска при приложение на rivaroxaban спрямо warfarin: 0.28 спрямо 0.74 (p=0.047).

Заключението на авторите е, че пациентите с ПМ и умерено ХБЗ отговарят благоприятно на редуцирана доза rivaroxaban – 15 mg веднъж дневно. Ефективността и безопасността на тази стратегия спрямо warfarin е подобна на резултатите за rivaroxaban 20 mg спрямо warfarin при болните със запазена бъбречна функция.

Честотата на кървене на фона на редуцираната доза rivaroxaban е еднаква с тази при прием на warfarin в популацията с ХБЗ, но rivaroxaban понижава съществено честотата на фатално кървене.

Постмаркетингово проучване на rivaroxaban

След регистрирането на медикамента от регулаторните органи, rivaroxaban е изследван при над 91 000 болни в реалната клинична практика. Данните от клиничните проучвания се подкрепят и от постмаркетинговото изпитване XANTUS, проведено при над 6 700 пациенти за превенция на инсулт при пациенти с ПМ (10).

Изводите за клиничната практика:

– rivaroxaban може да се прилага при диабетици с неклапно ПМ, като рискът за ИМИ, периферна емболия и значимо кървене (включително интрацеребрално) е по-нисък в сравнение с лечението с VKA и не зависи от вида на медикацията за гликемичен контрол

– rivaroxaban може безопасно да се прилага при високорискови болни (хора над 75 години, такива след МИ, ХБЗ), като ефективността му е не по-малка от тази на VKA

– При хора, преживели МИ и неклапно ПМ, rivaroxaban повлиява смъртността сравнимо с VKA, за разлика от групата без МИ, където честотата на фаталните инциденти е близо 1/4 по-ниска на фона на rivaroxaban

– При болни след преживян МИ може да се наблюдава по-често значимо кървене сравнено с VKA, но случаите на фатално кървене при болните с нарушена бъбречна функция са по-малко, когато са на терапия с rivaroxaban

Доц. д-р Яна Симова1, д-р Димитър Симов2, д-р Искрен Гарвански1, доц. д-р Иво Петров1

1Аджибадем Сити Клиник Сърдечносъдов център – Университетска болница, София

2УМБАЛ Св. Анна – София

* Използвани съкращения:

ROCKET-AF – The Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation

XANTUS – Xarelto for Prevention of Stroke in Patients with Atrial Fibrillation

** CHADS2

C – застойна сърдечна недостатъчност – 1 т.

H – хипертония – 1

А – възраст >75 години – 1

D – диабет – 1

S – предишен инсулт – 2

Използвани източници:

1. Heidbuchel1 H., Verhamme P., Alings M. et al. Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace (2015) 17, 1467-1507 https://watermark.silverchair.com/euv309.pdf

2. Bansilal S., Bloomgarden Z., Halperin L. et al. Efficacy and safety of rivaroxaban in patients with diabetes and nonvalvular atrial fibrillation: the rivaroxaban once-daily, oral, direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and embolism trial in atrial fibrillation (ROCKET AF Trial). Am Heart J. 2015 Oct;170(4):675-682.e8 http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0002-8703(15)00443-3

3. Patel M., Mahaffey K., Garg J. et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. NEJM. 2011;365(10):883-891 http://nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1009638

4. Granger C., Alexander J., McMurray J. et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. NEJM. 2011;365(11):981-992 http://nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1107039

5. Bansilal S., Bloomgarden Z., Halperin J., et al. Efficacy and safety of rivaroxaban in patients with diabetes and nonvalvular atrial fibrillation: the ROCKET AF trial. Am Heart J. 2015 http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0002-8703(15)00443-3

6. Halperin J., Hankey G., Wojdyla D. et al. Efficacy and safety of rivaroxaban compared with warfarin among elderly patients with nonvalvular atrial fibrillation in the rivaroxaban once daily, oral, direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and embolism trial in atrial fibrillation (ROCKET AF). Circulation. 2014 Jul 8;130(2):138-46 http://circ.ahajournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=24895454

7. Mahaffey K., Stevens S., White H. et al. Ischaemic cardiac outcomes in patients with atrial fibrillation treated with vitamin K antagonism or factor Xa inhibition: results from the ROCKET AF trial. Eur Heart J 2014; 35(4):233-241 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/35/4/233.full

8. Lega J., Bertoletti L., Gremillet C. et al. Consistency of safety and efficacy of new oral anticoagulants across subgroups of patients with atrial fibrillation. PLoS ONE 2014; 9(3): e91398 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0091398

9. Fox K., Piccini J., Wojdyla D. et al. Prevention of stroke and systemic embolism with rivaroxaban compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation and moderate renal impairment. European Heart Journal 2011; 32:2387-2394 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/32/19/2387.long

10. Camm A., Turpie A., Hess S. et al. Outcomes after catheter ablation and cardioversion in patients with non-valvular atrial fibrillation: Results from the prospective, observational XANTUS study. Europace. 2017 July 7 https://academic.oup.com/europace/advance-article-abstract/doi/10.1093/europace/eux127/3933351?redirectedFrom=fulltext