Клиничен опит с приложение на sacubitril/valsartan – акцент върху повлияване на функционалния клас



01/03/2018

Представяме първоначалния ни клиничен опит в Аджибадем Сити Клиник Сърдечносъдов център с включването на sacubitril/valsartan (Entresto, Novartis) при пациенти със сърдечна недостатъчност (СН) с понижена систолна функция на лява камера (ЛК) за повлияване на функционалния клас (ФК) на фона на терапия.

Въведение

В последните 30 години сме свидетели на успехи в лечението на болните със СН с понижена ФИ на ЛК, довели до намаляване на относителния риск за смъртност от терапията: с бета-блокери (ВВ) (CIBIS-II*) (1) спрямо плацебо с 34%, с 16% при терапия с инхибитор на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEi) (SOLVD*) (2), със 17% при използване на ангиотензин-рецепторен блокер (ARB) (CHARM-Alternative*) (3) и с 30% след включване в терапията на минерал-рецепторен антагонист (MRA) (RALES*) (4).

Въпреки това, смъртността остава висока. Приблизително 50% от пациентите със СН и редуцирана ЛК систолна функция умират в рамките на пет години след поставяне на диагнозата (5).

На този фон, с надежда бяха посрещнати резултатите от проучването PARADIGM-HF*, които показаха че приложението на ангиотензин рецепторен-неприлизинов инхибитор (ARNI) – sacubitril/valsartan (Entresto, Novartis) при пациенти със СН и понижена ФИЛК води до понижение на сърдечната смъртност с 20%, на общата смъртност с 16% и на вероятността за хоспитализация по повод на сърдечна недостатъчност с 21% за sacubitril/valsartan спрямо златния стандарт за лечение на СН с понижена ФИЛК до момента – enalapril (6).

На базата на тези резултати sacubitril/valsartan се приема като стандартно лечение на пациенти със СН и намалена левокамерна систолна функция и получава индикация за приложение клас IB в настоящите ръководства за лечение на пациенти със СН в Европа и САЩ (5, 7).

Материали и методи

Възможност за изписване на sacubitril/valsartan с протокол към Националната Здравноосигурителна каса (НЗОК) имаме от март 2017 година. Оттогава започнахме включването на пациенти в настоящата група. При изписването на медикамента спазвахме стриктно критериите, заложени в протокола (8).

Включването на sacubitril/valsartan винаги става на мястото на ACEi или ARB (8). Ако предшестващата терапия е била с ACEi, тогава последният трябва да се спре и да се осигури свободен интервал от 36 часа преди първия прием на sacubitril/valsartan (9).

При лечение с ARB не е необходимо изчакване – първият прием на sacubitril/valsartan може да стане веднага след спиране на ARB, на мястото на следващата очаквана дозировка на ARB, ако това лечение продължаваше (9).

Всички пациенти трябва да изпълняват следните задължителни критерии за започване на терапия със sacubitril/valsartan (8):

– Диагностицирана хронична СН с намалена ЛК фракция на изтласкване (ФИ) </=35% СН II или III ФК по NYHA

– Симптоми на СН (задух, умора или сърцебиене) при различно по степен физическо натоварване, въпреки стандартната терапия с ACEi или ARB в комбинация с ВВ и/или MRA за лечение на СН с понижена ФИЛК, прилагани в максимално толерирани дози (освен в случаите когато лечението е противопоказано или не се понася)

– Стойности на гломерулна филтрация >/=30 ml/min/1.73 m2

– Стойности на серумен калий </=5.4 mmol/l

Изключващите критерии са:

– Възраст под 18 години

– СН с ФИ на ЛК >/=36%

– СН NYHA IV ФК

– Остра декомпенсирала СН в момента (изостряне на хронична СН, проявяваща се с признаци и симптоми, които може да изискват интравенозно лечение)

– Наследствен или идиопатичен ангиоедем

– Анамнеза за ангиоедем при предшестващо лечение с ACEi и/или ARB

– Симптоматична хипотония и/или систолно артериално налягане (САН) <100 mmHg

– Нарушена бъбречна функция със стойности на гломерулна филтрация под 30 ml/min/1.73 m2 или диализа

– Серумен калий >5.4 mmol/l

– Тежка степен на чернодробно увреждане, билиарна цироза или холестаза

– Бременност и лактация

Резултати

За периода март-декември 2017 година включихме 22 пациенти на терапия със sacubitril/valsartan, изписан по протокол от НЗОК. Средната възраст в групата беше 60.9 години при стандартно отклонение (СО) от девет години. Най-младият участник беше на 50 години, а най-възрастният – на 83 години (20 мъже). Предшестващата терапия включваше ACEi при 17 болни (77.3%) и ARB при пет (22.7%).

При 16 от болните (72.7%) sacubitril/valsartan беше включен от най-ниското дозово ниво – 24 mg/26 mg двукратно дневно. При трима (13.6%) използвахме средното, а при останалите трима (13.6%) – най-високото дозово ниво, съответно 49 mg/51 mg и 97 mg/103 mg двукратно дневно.

Изходната ФИ на ЛК беше средно 28.1% при СО от 5.6%. Най-ниската и най-високата стойност на ФИ бяха съответно 18 и 35%. Половината от участниците в нашата група бяха с трети функционален клас сърдечна недостатъчност, а останалата половина – II ФК по NYHA.

Към момента на обработване на данните бяха проследени 19 от включените 22 болни: един пациент не се яви на контролен преглед, а при двама все още датата на контролния преглед не беше настъпила.

Средният период на проследяване беше 3.3 месеца при СО от 3.1 месеца. Най-краткото проследяване беше от един месец (при девет от участниците, живеещи основно извън София, които продължиха проследяването си по район при амбулаторни кардиолози), а най-продължителното – 11 месеца.

За хората, които не се проследяват при нас, предстои провеждането на телефонна анкета, за попълване на данните за ефективността и поносимостта на включената терапия със sacubitril/valsartan.

Основната цел на настоящия анализ включваше промяната във ФК след иницииране на терапия със sacubitril/valsartan. В проследената от нас група ФК изходно беше 2.5 при СО от 0.5. В хода на проследяването се отчете значително подобрение в този параметър с намаление на ФК до 1.8 при СО от 0.7. Промяната във ФК (от 0.7 точки) се оказа статистически значима (р=0.001).

Промяната във ФК на всеки пациент по отделно е показана на Фигура 1. Може да се види, че има трима болни, които намалиха функционалния си клас с две степени – от трети до първи (на практика без оплаквания). Още трима от участниците преминаха в категорията с практически липса на оплаквания, този път променяйки ФК с една степен от втори до първи ФК.

При четирима пациенти проявите на СН се подобриха, като те преминават от трети към втори ФК. Осем от участниците в нашата група останаха без промяна в симптоматиката си – трима в трети ФК и петима във втори ФК. Трябва да се обърне внимание на факта, че при шест от тях проследяването е все още само от един месец.

По време на периода на наблюдение имахме само един пациент, който преустанови лечението със sacubitril/valsartan, поради симптоматична хипотония на най-ниското дозово ниво. Този пациент не можа да понесе реиницииране на терапията с ACEi след преустановяване на ARNI. Той остана в трети ФК по време на проследяването.

Обсъждане

Според проведения от нас начален анализ на група пациенти със СН и понижена ФИ на ЛК, инициирането на терапия със sacubitril/valsartan доведе до значително подобрение във функционалния клас и редукция на симптомите на СН. Тези резултати бяха напълно очаквани, отчитайки наличните до момента данни за ефективността на медикамента.

В PARADIGM-HF разпределението на пациентите според ФК е: 70% във втори ФК, а 24% – в трети ФК (6). В нашия случай, повтаряйки общото правило, данните от реалната клинична практика включват по-тежки случаи с по-напреднал стадий на заболяването – разпределението между втори и трети ФК на СН е наполовина.

Повлияването на първичната крайна цел в PARADIGM-HF е със статистически гранична зависимост, а въздействието върху сърдечносъдовата смъртност самостоятелно не показва зависимост от тежестта на СН, т.е. sacubitril/valsartan подобрява прогнозата спрямо enalapril, независимо от това в кой ФК е болния (6).

Качеството на живот на тези пациенти, които оцеляват в хода на проследяването, се подобрява на фона на терапия със sacubitril/valsartan, докато в групата с enalapril то се влошава (6).

Подобно на нашия опит, испански център провежда пилотно проучване при 58 болни със СН с намалена ФИЛК, включени на терапия със sacubitril/valsartan. Участниците правят шестминутен тест с ходене преди и 30 дни след стартирането на терапията. Авторите установяват, че изминатото разстояние при този тест се увеличава значимо с 14% (42 m) след приложение на sacubitril/valsartan (10).

Заключение

Нашият начален опит с приложение на sacubitril/valsartan (Entresto, Novartis) при пациенти със СН и понижена ФИЛК показа значително повлияване на симптомите и подобряване на функционалния клас на СН.

Доц. д-р Яна СИМОВА, д-р Инна ЦАРЕВА, д-р Георги ДОБРЕВ, доц. д-р Иво ПЕТРОВ

Аджибадем Сити Клиник Сърдечносъдов център – Университетска болница, София

Статията се издава с подкрепата на Новартис

* Използвани съкращения:

CIBIS-II – Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II

SOLVD – Studies of Left Ventricular Dysfunction

CHARM – Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity

RALES – Randomized Aldactone Evaluation Study

PARADIGM-HF – Prospective Comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure

Използвани източници:

1. CIBIS-II investigators. The cardiac insufficiency bisoprolol study II (CIBIS-II): a randomised trial. Lancet 1999; 353:9-13 http://www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-6736(98)11181-9.pdf

2. SOLVD investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325:293-302 http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM199108013250501

3. Granger C., McMurray J., Yusuf S. et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet 2003; 362:772-6 http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(03)14284-5/fulltext

4. Pitt B., Zannad F., Remme W. et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999; 341:709-17 http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM199909023411001

5. Ponikowski P., Voors A., Anker S. et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. European Heart Journal 2016 doi:10.1093/eurheartj/ehw128 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/ehj/early/2016/06/08/eurheartj.ehw128.full.pdf

6. McMurray J., Packer M., Desai A. et al. Angiotensin-Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure. N Engl J Med. 2014 Sep 11;371(11):993-1004 http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1409077

7. Yancy C., Jessup M., Bozkurt B. et al.2016 ACC/AHA/HFSA Focused Update on New Pharmacological Therapy for Heart Failure: An Update of the 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of America. Circulation. 2016; Originally published May 20, 2016 http://circ.ahajournals.org/content/circulationaha/early/2016/05/18/CIR.0000000000000435.full.pdf

8. Изисквания на НЗОК при лечение със sacubitril/valsartan на симптоматична хронична сърдечна недостатъчност с намалена фракция на изтласкване в извънболничната помощ – в сила от 1 март 2017 http://www.nhif.bg/page/207

9. Entresto КХП EMA 02.10.2017 http://ema.europa.eu

10. Beltran P., Palau P., Dominguez E. et al. Sacubitril/valsartan and short-term changes in the 6-minute walk test: A pilot study. Int J Cardiol. 2018; 252:136-139 http://www.internationaljournalofcardiology.com/retrieve/pii/S0167527317340718