Ivabradine – актуални индикации за приложение



01/03/2018

Въпреки че блокерът на If каналите ivabradine има сравнително тесни показания за приложение, в последните години той се утвърди като медикамент, който от една страна е ценна алтернатива на бета блокерите (ВВ), при непоносимост и противопоказания за приложението им, а от друга – може да ги допълни терапевтично, при недостатъчен техен ефект, за нормализиране на сърдечната честота (СЧ).

Физиологични основи

При синусов ритъм, СЧ се определя от бавната спонтанна деполяризация на специализираните пейсмейкърни клетки в синоатриалния възел. Когато потенциалът на клетъчната мембрана достигне определено ниво, се генерира акционен потенциал.

Този бавен ток на пейсмейкъра е зависим от множествени йонни потоци, които основно включват калциевите канали. Началото на бавната деполяризация обаче зависи от бавни натриеви и калиеви потоци вътреклетъчно. Този ток е необичаен, тъй като се активира от хиперполяризация, и е наречен If (funny).

Каналът е модулиран от cAMP, в резултат на адренергични стимули. Откриването на If-каналите през 1979 даде възможност за развитие на медикаменти, които директно забавят сърдечната честота.

Разработените първоначално съединения (zatebradine), обаче, са свързани с повишен риск за потенциално фатално удължение на QT интервала. Усилията за подобряване на If-селективността и подобряване на профила на безопасност, са довели до създаването на ivabradine.

Първоначалните in vitro проучванията потвърдиха високата селективност на медикамента, а изследванията върху опитни животни показаха намаление на СЧ без значими неблагоприятни ефекти върху миокардния контрактилитет и QT интервала.

В последствие, тези резултати бяха потвърдени и в клинични проучвания при хора, като се доказаха доза-зависими ефекти върху СЧ в покой и при физическо натоварване (1).

Механизъм на действие

За отбелязване е, че ivabradine има по-изразена ефективност при по-висока СЧ, тъй като If-каналите могат да бъдат блокирани само когато са отворени. Това диференцирано действие намалява риска за значима брадикардия в периодите на покой и по време на сън.

Ivabradine блокира селективно и специфично f (funny – необичайни, странни) каналите в кардиомиоцитите на синусовия възел – свързва се с вътреклетъчната част на f-каналите. Не засяга другите сърдечни йонни потоци. Спонтанната електрическа пейсмейкърна активност на синоатриалния (SA) възел e контролирана от f-йонния (If) поток.

Ivabradinе при ИБС

Ивабрадин е единствения инхибитор на f-каналите в синусовия възел, който е одобрен за прилагане в клиничната практика. Включен е (още от 2006 година) в препоръките на Европейското дружество по кардиология (ESC) за поведение при стабилна ангина пекторис при непоносимост към бета-блокери (BB) (2).

В следващите години проучвания (INITIATIVE, ASSOCIATE и BEAUTIFUL*) показаха, че приложението на медикамента при болни със стабилна исхемична болест на сърцето (ИБС) води до повишаване на коронарния резерв и на физическия капацитет, понижение на честотата на хоспитализациите по повод на миокарден инфаркт или коронарна реваскуларизация.

През 2016 поданализ на проучването SIGNIFY* убедително доказа, че лекуваните с ivabradine имат значително подобрение на качеството на живот и удовлетворението от терапията, сравнено с плацебо групата, за целия период на проследяване (3).

Ivabradine е показан за лечение на стабилна ИБС в комбинация с BB при пациенти, неадекватно контролирани с оптимална доза BB и чиято СЧ е >60 удара/min. Ползите от неговото приложение в тази популация почиват на реално повлияване на патофизиологията на сърдечното заболяване.

Инхибирането на йонния поток през f-каналите води до потискане на образуването на cAMP и по този начин до:

– забавяне на СЧ (и то толкова по-значимо, колкото тя е по-висока)

– намаляване на кислородните нужди на миокарда без негативен инотропен ефект

BB, дългодействащите (недихидропиридиновите) блокери на калциевите канали (CСВ) и ивабрадин, като брадикардни средства, водят до намаляване на работата на миокарда и съответно – на кислородните му нужди. Вследствие на това се повишава исхемичният праг при натоварване.

Ивабрадин:

– Няма нежеланите странични действия на ВВ (включително негативни инотропни ефекти), не води до развитието на толеранс или до феномена на „рибаунд“ при преустановяване на приема му. Не повлиява миокардния контрактилитет, проводимостта и дължината на QT-интервала

– Удължава времето до достигане на депресия на ST от 1 mm при физическо натоварване, с подобни на монотерапията с amlodipine или atenolol антиангинозни ефекти – намаляване на болковите епизоди с две трети

– Увеличава ударния обем на сърцето (подобрява сърдечния дебит и коронарния кръвоток), противодейства на влошаването на функцията и на ремоделирането на лявата камера

Ivabradinе при СН

Очаквано, благодарение на същите механизми на повлияване на миокардната патофизиология, които утвърдиха ivabradine в лечението на ИБС, в последните години медикаментът бе застъпен в алгоритъма за лечението на друга голяма група сърдечно болни – пациентите със сърдечна недостатъчност (СН) и понижена функция на лява камера (ЛК).

Убедителни доказателства за позитивните ефекти на ivabradine при СН даде проучването SHIFT* (5), скоро след което медикаментът намери място в европейските и американски препоръки за лечение на СН (6, 7).

Според препоръките, лечението на пациентите със СН и понижена фракция на изтласкване на ЛК трябва да следва определен алгоритъм. Неврохормоналната блокада с инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEi) и ВВ, титрирани до максимално поносими дози, подобрява преживяемостта в тази популация и се препоръчва за всички болни като първа стъпка.

Следва добавянето на минерал-рецепторни антагонисти (MRA), отново с постепенно титриране на дозата до максимално поносимата. Тези медикаменти трябва да бъдат използвани едновременно с диуретици при болни със симптоми или прояви на застой. Употребата на диуретици трябва да се модулира според клиничното състояние.

Третата стъпка в терапията са три възможности, като всяка от тях може да се приложи самостоятелно или в комбинация с останалите две. Тук е мястото за включване на ivabradine, който трябва да се използва само при пациенти в синусов ритъм.

Според SHIFT ефектите от добавянето на ivabradine към терапията по отношение на честотата на хоспитализация по повод на СН и сърдечносъдова смъртност (първичната крайна цел) са:

– 29% намаление на честотата на първичната крайна цел в групата без ВВ (р=0.012)

– 26% редукция тогава, когато ВВ е в доза <25% от прицелната ВВ (р=0.007)

– 19% понижение, когато ВВ е приеман в доза, представляваща 25-50% от таргетната (р=0.029)

– несигнификантно (12%) намаление при болни, които приемат от 50 до 100% от желаната доза ВВ

– липса на ефект при пълна доза ВВ

След допълнителен анализ авторите установяват, че не толкова конкретната доза на ВВ (и постигнатата степен на бета-блокада), а по-скоро изходната СЧ и степента на нейния контрол, са факторите, които определят ползите от добавянето на ivabradine.

Медикаментът предлага ясна терапевтична полза за широк диапазон болни със стабилна стенокардия и СН, включително при тези с противопоказания за прилагане на бета-блокери или блокери на калциеви канали.

Aктуални индикации и контраиндикации

В съответствие с актуализираните препоръки на професионалните дружества и натрупаните научни доказателства, Европейската лекарствена агенция (ЕМА) утвърди следните индикации за приложение на ivabradine (8):

1. Терапия на коронарна болест: симптоматично лечение на хронична ангина пекторис при коронарна болест при пациенти с нормален синусов ритъм:

– при болни, които не толерират или са противопоказани за терапия с ВВ

– в комбинация с ВВ при пациенти, които не са адекватно контролирани на оптимална терапия с ВВ или тези със СЧ >60 у/min

2. Терапия на хронична СН: ivabradine е индициран при хронична СН NYHA клас II-IV със систолна дисфункция, при пациенти със синусов ритъм и СЧ >75 удара/min, в комбинация със стандартна терапия, включително ВВ, или когато ВВ са противопоказани или не се толерират.

Пълните контраиндикации за приложение на ivabradine ca: свръхчувствителност към активната субстанция или някоя от съставките; СЧ в покой <60 у/min преди началото на терапия; кардиогенен шок; остър миокарден инфаркт; тежка хипотония (АН<90/50 mmHg); тежка чернодробна недостатъчност; синдром на болния синусов възел; синоатриален блок; нестабилна или остра СН; зависимост от пейсмейкър (СЧ се определя основно от пейсмейкър); нестабилна стенокардия; AV-блок III степен; комбинация с мощни инхибитори на CYP450 3A4 като: азолови противогъбични препарати (ketoconazole, itraconazole); макролидни антибиотици (clarithromycin, erythromycin, josmycin, telithromycin); HIV протеазни инхибитри (nelfinavir, ritonavir) и nefazodone.

Доц. д-р Яна СИМОВА1, д-р Димитър СИМОВ2, доц. д-р Иво ПЕТРОВ1, д-р Светлин ЦОНЕВ1

1Аджибадем Сити Клиник Сърдечносъдов център – Университетска болница, София

2УМБАЛ Св. Анна – София

* Използвани съкращения:

INITIATIVE – INternatIonal TriAl on the Treatment of angIna with iVabradinEversus atenolol

ASSOCIATE – evaluation of the Antianginal efficacy and Safety of the aSsociation Of the If Current Inhibitor ivAbradine with a beTa-blockEr

BEAUTIFUL – MorBidity-mortality EvAlUaTion of the I f inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricULar dysfunction

SIGNIfY – Study, assessInG the morbidity-mortality beNefits of the If inhibitor ivabradine in patients with coronarY artery disease

SHIFT – Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine Trial

Използвани източници:

1. Doc. Ref. EMEA/CHMP/606274/2009, European Medicines Agency, Directorate London, September 2009 http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/press/pr/60627409en.pdf

2. Khawaja M., Walker D. Ivabradine – the beauty of a slow heart rate. Int J Clin Pract 2009, 63 (4):542-546 http://www.blackwellpublishing.com/ijcp_enhanced/ 3. Mach F. Ivabradine, an I(f) current inhibitor–new treatment options in coronary heart disease. Rev Med Suisse 2009 27;5(205):1168-70, 1172-3

3. Tendera M., Chassany O., Ferrari R. et al. Quality of life with ivabradine in patients with angina pectoris: the study assessing the morbidity-mortality benefits of the If inhibitor ivabradine in patients with coronary artery disease quality of life substudy. Circ Cardiovasc Qual Outcomes, 2016 http://circoutcomes.ahajournals.org/content/early/2015/12/22/CIRCOUTCOMES.115.002091.abstract

4. Swedberg K., Komajda M., Bohm M. et al. Effects on outcomes of heart rate reduction by ivabradine in patients with congestive heart failure: Is there an influence of beta-blocker dose? Findings from the SHIFT (Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine Trial) study. J Am Coll Cardiol 2012; 59: 1938-1945 http://content.onlinejacc.org/cgi/content/abstract/j.jacc.2012.01.020v1

5. Swedberg K., Komajda M., Bohm M. et al. Effects on outcomes of heart rate reduction by ivabradine in patients with congestive heart failure: Is there an influence of beta-blocker dose? Findings from the SHIFT (Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine Trial) study. J Am Coll Cardiol 2012; 59: 1938-1945 http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109712003750

6. Ponikowski P., Voors A., Anker S. et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J, May 2016 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/early/2016/06/08/eurheartj.ehw128#T13

7. Yancy C., Jessup M., Bozkurt B. et al. 2016 ACC/AHA/HFSA focused update on new pharmacological therapy for heart Failure: An Update of the 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart Failure. Circulation, May 2016 https://circ.ahajournals.org/content/early/2016/05/18/CIR.0000000000000435.full.pdf+html

8. ЕМА Summary of opinion (post autorisation) Corlentor (ivabradine) http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion/human/000598/WC500119375.pdf