Фиксирани лекарствени комбинации



01/03/2018

През 2003 година в British Medical Journal бе публикувана статия, която предлага идеята за превенция на сърдечносъдови заболявания (ССЗ) чрез използване на polypill (полипил), включваща шест компонента за всеки човек на средна възраст с очакване за превенция на 80% от ССЗ (исхемична болест на сърцето и инсулт).

Споровете относно оптималните компоненти на едно комбинирано средство за превенция на ССЗ в общата популация продължават и днес. Според последните указания на британския NICE (National Institute for Health and Care Excellence), се препоръчва комбинацията А+С+D: А (блокер на ренин-ангиотензин-алдостероновата система -РААС-блокер) + С (блокер на калциевите канали - ССВ) + D (тиазидоподобен диуретик) (1).

Този прост алгоритъм се основава на факта, че по-младите хора имат по-високи ренинови нива, които отговарят по-добре (по отношение на редуцирането на артериалното налягане - АН) на А лекарствата (инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим - АСЕi или ангиотензин рецепторни блокери - ARB), докато по-възрастните хора имат тенденция към по-ниски ренинови нива и отговарят по-добре на С лекарствата (ССВ) (2).

В светлината на дискусиите за доказателства за ползите от диуретици в рандомизирани клинични проучвания трябва да се отбележи, че последните указания на NICE препоръчват тиазидоподобен диуретик, като се препоръчва индапамид поради най-добър метаболитен профил (3).

Комбинацията А+С+D е най-обичайният трилекарствен режим, използван за контрол на артериална хипертония (АХ) след 2011 година. Резултатите от клинични проучвания при АХ показаха, че основният механизъм за кардиопротекция е добрия контрол на АН и че първоначалният избор на стратегия предопределя до голяма степен успеха на терапията (1, 2).

За България (въпреки оскъдните епидемиологични данни) се приема, че около 3/4 от хипертониците не са контролирани, а 70% са с висок сърдечносъдов риск. Има различни причини за това: пациентът може да не взема предписаните медикаменти - така наречената "инертност на пациента", прием на неефективна комбинация или странични нежелани ефекти.

Повишаването на комплайънса на болните е от изключителна важност за адекватното лечение на АХ. Придържането към терапията значително може да се подобри с намаляване на броя на таблетките, които трябва да се приемат от пациента (3).

Колко често се налага комбинирана терапия за АХ?

Есенциалната хипертония има множество патофизиологични механизми, свързващи генетични фактори и фактори на околната среда, което само по себе си обяснява ограничените възможности на монотерапията.

АХ е резултат от пренастройка на организма и патологични явления, като увеличен циркулаторен обем, повишено периферно съдово съпротивление, както и абнормно висока активност на РААС. Поради това, при повечето от пациентите успешният контрол на АН изисква комбинация от антихипертензивни медикаменти, въздействащи по различни механизми.

Клиничният опит и натрупаните данни показват, че при поне 30% от болните са необходими антихипертензивни медикаменти от различни класове за постигане на дълготраен контрол на АН.

Антихипертоничните лекарства действат по множество различни пътища и поради това комбинацията от различни съставки с различни механизми на действие е разумен подход за постигане на контрол на АН. Комбинираните лекарствени средства имат адитивни фармакологични и хемодинамични, взаимно допълващи се и неутрализиращи страничните ефекти, свойства.

Отделните класове антихипертензивни медикаменти имат сходен ефект по отношение на АН, но протективните им ефекти и поносимостта са различни. Благоприятно повлияване на сърдечносъдовия риск е доказано за инхибитори на РААС, ССВ и диуретици. Ето защо, това е най-препоръчваната антихипертензивна комбинация (4).

Лекарствени комбинации за АХ - актуални научни доказателства

През миналата година бяха публикувани резултатите от проучването PETRA (4). Това е първото голямо клинично изпитване за оценка на ефективността на фиксирана тройна комбинация в общата популация.

Първичната цел в PETRA е да се оцени ефективността на антихипертензивния контрол при еднократно дневно приложение в различни дозови режими на фиксираната комбинация perindopril, indapamide и amlodipine.

Между ноември 2015 и юни 2016 година 997 центъра набират 11 209 хипертоници на средна възраст 61 години (48% жени), които са с АХ I степен (систолно АН - САН/диастолно АН - ДАН =140-159/90-99 mmHg), АХ II степен (САН/ДАН =160-179/100-109 mmHg) или АХ III степен (САН/ДАН >180/110 mmHg) съответно в 32.9, 44.7 и 11.1% от случаите.

С контролирано АН (<140/90 mmHg) са 11.3% от участниците. При тях антихипертензивната терапия е опростена с преминаването към фиксирана тройна комбинация. Пациентите са с висок сърдечносъдов риск, като 53% имат дислипидемия, 32% са с обезитет, 26% са диабетици и 16% имат известна исхемична болест на сърцето.

Преди иницииране на терапията, средните стойности на САН/ДАН са 156.6+/-16.1/91.6 +/-9.3 mmHg, при продължителност на АХ 9.5+/-7.2 години. Сърдечната честота (СЧ) е 78.5+/-9.2 удара/минута.

На края на третия месец, след преминаване към фиксирана тройна комбинация от perindopril, indapamide и amlodipine, САН/ДАН намалява с 24.8+/-15.5/11.4+/-9.9 mmHg, а СЧ с 5.4+/-8.3 удара/минута (p<0.0001).

Промяната в АН е в зависимост от изходните стойностите, съответно 17.5(+/-9.5)/8.4(+/-7.5) mmHg, 30.3(+/-9.9)/13.5(+/-8.7) mmHg и 46.3(+/-14.9)/21.7(+/-11.5) mmHg при пациентите с АХ I, II и III степен, (p<0.0001).

От цялата изследвана популация 73% от случаите постигат прицелните стойности на АН. При 76 болни има проведено амбулаторно мониториране на АН - при тях средните 24-часови стойности на САН/ДАН намаляват от 155.5 (+/-17.4)/85.3(+/-11.5) на 134.6(+/-12.5)/77.8(+/-9) mmHg (p<0.0001).

Положително се променят и някои лабораторни параметри, което потвърждава благоприятните метаболитни ефекти на терапията с perindopril/indapamide/amlodipine: общият холестерол се понижава с 8.6%, холестеролът в липопротеините с ниска плътност (LDL) - с 11.4%, триглицеридите - с 12.1%, кръвната глюкоза на гладно - с 6.6%, гликираният хемоглобин - с 6.5% и серумните урати - с 6.1%.

Всички промени са статистически значими (р<0.0001), без да се променя съотношението на пациентите, които приемат липидопонижаваща (66.1%) или хипогликемична терапия по време на проучването.

Поносимостта към лечението е много добра. Най-често наблюдаваните странични ефекти са оток на долни крайници (0.07%), непродуктивна кашлица (0.04%), тахикардия (0.03%), замайване (0.03%) и хипотония (0.02%), като честотата им е по-ниска в сравнение с тази в плацебо рамената на подобни проучвания.

Няколко други големи проучвания са фокусирани върху комбинацията perindopril, indapamide и amlodipine. Ако направим анализ на данните от широкомащабните клинични изпитвания с perindopril, с indapamide и комбинацията им, ще видим доказателства, натрупани от лечението на над 50 000 пациенти.

PIANIST* (5) е едно от проучванията, разглеждащо добавяне на ССВ към двойната комбинация РААС-блокер и тиазиден диуретик (хидрохлоротиазид - HCTZ). Данните от него показаха значима редукция на АН - изходно АН 160.5(+/-13.3)/93.8(+/-8.7) mmHg се понижава след четиримесечна терапия с 28.3(+/-13.5)/13.8(+/-9.4) до 132.2(+/-8.6)/80.0(+/-6.6) mmHg (p<0.0001).

PIANIST e отворено обсервационно проучване с включени 4700 пациенти с висок и много висок сърдечносъдов риск и неадекватен контрол на АХ при двойна терапия (средно изходно АН, измерено в лекарския кабинет, 160.5+/-13.3/93.8+/-8.7 mmHg).

След четири месеца лечение с тройната комбинация, таргетните стойности на АН са били постигнати при 72% от пациентите; съответно при 81% и 91% oт лекуваните преди това с ACEi/HCTZ или с ARB/HCTZ.

Намалението в средното АН, измерено в лекарския кабинет, е било с 18.7(+/-8.3)/9.7(+/-7.2) mmHg при участниците с АХ първа степен, 30.4(+/-10.1)/14.7(+/-8.6) mmHg при тези с втора степен и с 45.4(+/-15.1)/20.7(+/-12.1) mmHg при случаите с трета степен (p<0.0001 и за трите сравнения). При много малък брой пациенти (0.2%) е наблюдаван оток на глезените.

Прицелните стойности на АН се постигат при 72% от пациентите и съответно от 81 и 91% от тези с предшестваща терапия с АCEi/HCTZ и ARB/HCTZ.

Фиксираната комбинация периндоприл, индапамид и амлодипин би могла да бъде приложена при широка група пациенти с ІІ и ІІІ степен АХ. Eдна голяма част от болните, при които не се достига контрол с два медикамента (във фиксирана или свободна комбинация), се нуждаят от тази тройна комбинация.

Изводите за клиничната практика:

- Приложението на комбинирана антихипертензивна терапия се налага при близо една трета от случаите в клиничната практика

- В комбинациите на антихипертензивни медикаменти е уместно да се съчетават такива с различни и допълващи се механизми на действие и доказани предимства по отношение на сърдечносъдовата прогноза

- Когато се налага използване на тройна антихипертензивна терапия, се препоръчва комбиниране на РААС блокер, диуретик и ССВ

- Тройната фиксирана комбинация perindopril, indapamide и amlodipine осигурява ефективен контрол на АН с поне 24-часова продължителност на ефекта и благоприятно повлияване на метаболитния профил

- При хипертониците приложението на фиксирани антихипертензивни комбинации значително подобрява комплайънса, с което се увеличава ефективността на терапията

Доц. д-р Яна СИМОВА1, д-р Димитър Симов2

1Аджибадем Сити Клиник Сърдечносъдов център - Университетска болница, София

2УМБАЛ Св. Анна - София

* Използвани съкращения:

PETRA - Perindopril-based triple combination therapy to achieve optimal controlled hypertension

PIANIST - Perindopril-Indapamide plus AmlodipiNe in high rISk hyperTensive patients

Използвани източници:

1. Gradman A. Rationale for triple-combination therapy for management of high blood pressure. J Clin Hypertens (Greenwich). 2010;12:869-78 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1751-7176.2010.00360.x/abstract;jsessionid=C55065795B186F44400D864836C449D7.f03t04

2. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. European Heart Journal 2013; 34;2159-2219 www.escardio.org/Guidelines/Clinical-Practice-Guidelines/Arterial-Hypertension-Management-of

3. National Clinical Guideline Centre UK. Hypertension - the clinical management of primary hypertension in adults. August 2011 www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0047679

4. Abraham G., Dezsi С. The antihypertensive efficacy of the triple fixed combination of perindopril, indapamide and amlodipine: The results of the PETRA study. Adv Ther 2017; 34 (7):1753-1763 https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs12325-017-0572-1

5. Toth K.; PIANIST Investigators. Antihypertensive efficacy of triple combination perindopril/indapamide plus amlodipine in high-risk hypertensives: results of the PIANIST study (Perindopril-Indapamide plus AmlodipiNe in high rISk hyperTensive patients). Am J Cardiovasc Drugs. 2014;14(2):137-145 http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs40256-014-0067-2