Ще донесе ли източният вятър промяна в показанията за приложение на cilostazol?

В Европа и САЩ инхибиторът на фосфодиестераза III cilostazol е одобрен за приложение при болни с клаудикацио интермитенс (КИ). В Азия употребата му е по-широка: при пациенти след инсулт или в добавка към ацетилсалицилова киселина (ASA) и clopidogrel като тройна антиагрегантна терапия след имплантиране на коронарен артериален стент.

Терапевтичното място на този стар и относително евтин медикамент е все още дискусионно. На първо място, данните от проучванията не са категорични за безопасността му при коронарно болни, каквито често са болните с КИ.

От друга страна, малкият опит на повечето клиницисти с приложението на медикамента по основната му индикация или в различни антиагрегантни режими прави употребата му доста ограничена.

Възможно е някои нови данни от клинични проучвания в следващите години да променят показанията за употреба на cilostazol. В Южна Корея, Хонконг и други държави от региона в последните години има засилен интерес и активно се провеждат изпитвания с медикамента, някои от които показват обещаващи резултати.

В началото на 2017 на International Stroke Conference бяха представени резултатите от проучването PICASSO*, които показаха non-inferioriry (изпитваният медикамент е поне толкова ефективен, колкото контролния) на cilostazol спрямо АSA при болни със скорошен исхемичен инсулт и с история за интрацеребрален кръвоизлив (ICH) или микрохеморагия, в миналото (1).

Отбелязана е и тенденция за по-ниска честота на церебрално кървене, но без да достига статистическа значимост. По-отношение на съдовите инциденти, cilostazol показва по-добра ефективност спрямо ASA за намаляване на исхемичните инсулти, но е по-малко ефективен в редуцирането на миокардния инфаркт (MI).

Болните с инсулт в много случаи са хипертоници, а именно артериалната хипертония (АХ) е водещ патогенетичен механизъм и при исхемичния и при хеморагичния инсулт. Болните, които са имали ICH и се явяват с нов исхемичен инсулт, са сериозно терапевтично предизвикателство.

В представеното проучване са включени 1512 души, в центрове в Корея, Хонконг и Филипините с неемболичен исхемичен инсулт или транзиторна исхемична атака, през последните три месеца и данни за предходен ICH или микрокръвоизливи, по-стари от шест месеца.

Рандомизирани са в две групи: cilostazol (200 mg/ден) или ASA (100 mg/ден). Средното проследяване е две години. Инсултите в рамото с cilostazol са 48 (3.25/100 човеко-години) докато с ASA те са 73 (4.86/100 човеко-години). Резултатите са статистически значими (р=0.03) и показват поне еднаква ефективност (non-inferiority) за cilostazol по отношение превенцията на инсулта.

Случаите на MI в групата с cilostazol са 9 (0.61/100 човеко-години), докато с АSA те са 2 (0.13/100 човеко-години). И в този анализ показателят достига статистическа значимост (р=0.03) и показва по-добра ефективност на ASA за профилактика на MI.

Въпреки относително голямата група, адекватните статистически методи и дългият период на проследяване, проучването е фокусирано върху азиатската популация, която има специфики (например по-голяма честота на генетично обуслувена резистентност към P2Y12 инхибитори).

Според изследователите, cilostazol би могъл да се приеме като медикамент за вторична профилактика след инсулт, особено при болни с предходен кръвоизлив, но при внимателна оценка на риска за МI. Вероятно в бъдещи проучвания, обхващащи повече участници и географски/етнически по-разнородни групи, ще могат да се потвърдят тези индикации.

През 2018 се очакват резултатите от PICASO-IMT* (2), което трябва да покаже какъв е ефектът на cilostazol върху ендотелната функция и респективно върху атеросклеротичния процес. Едновременно с това, вероятно ще завърши и PICASO-COG* (3), анализ който има за цел да установи повлиява ли медикаментът когнитивната функция.

Доскоро, интересът и възможните индикации за приложение на cilostazol извън ИК бяха фокусирани върху включването му в различни антиагрегантни режими, главно след коронарно стентиране.

През 2013 в списание JACC: Cardiovascular Interventions бяха публикувани резултатите от проучването HOST-ASSURE*, които показаха, че добавянето на cilostazol към стандартната двойна антиагрегантна терапия е толкова ефективно, колкото и удвояването на дозата на clopidogrel след имплантация на медикамент-излъчващ стент (DES - drug-eluting stent) (4).

В Азия, където е проведено HOST-ASSURE, голям процент от населението носи генотип, свързан с редукция на ефикасността на clopidogrel. Включени са 3755 участници на средна възраст 63 години и проведена перкутанна коронарна интервенция (PCI). Индикациите за PCI включват остър коронарен синдром при около две трети от болните.

Пациентите са рандомизирани 1:1 на два антиагрегантни режима: clopidogrel + ASA с добавяне на cilostazol или на двойна доза clopidogrel + ASA. Отделна рандомизация разделя изледваната група 2:1 на два вида DES, излъчващи съответно everolimus или zotarolimus.

Преди провеждане на PCI, всички участници получават натоварваща доза ASA 300 mg и clopidogrel 300-600 mg. В групата с тройна антиагрегантна терапия се добавя също cilostazol в натоварваща доза 200 mg и поддържаща - 100 mg два пъти дневно за един месец. В останалата част от изследваните поддържащата доза на clopidogrel е 150 mg дневно за един месец.

Въпреки че добавянето на cilostazol към стандартната двойна антиагрегантна терапия стимулира инхибирането на тромбоцитите на 12-ия до 24-я час след натоварващата доза и на края на първия месец, резултатите в двете групи остават еднакви. Типът на използвания стент също не повлиява крайните цели.

Един месец след процедурата, комбинираната честота на сърдечносъдова смъртност, миокарден инфаркт, тромбоза в стента, инсулт и епизоди на голямо кървене е 1.2% след добавянето на cilostazol и 1.4% след удвояване на дозата на клопидогрел.

С посочената разлика cilostazol изпълнява критериите за non-inferiority спрямо clopidogrel. Не се установяват разлики между двете групи и по отношение на индивидуалните компоненти на първичната крайна цел.

Мета анализ, публикуван през 2012 в списание American Journal of Cardiology и включващ 12 рандомизирани клинични проучвания с 5655 участници, сравнява ефективността на двойната антиагрегантна терапия със или без добавяне на cilostazol (5).

Анализът доказа, че включване на cilostazol към двойната антиагрегантна терапия, след провеждане на PCI, намалява честотата на повторните реваскуларизации. В две от проучванията са имплантирани само метални стентове (BMS - bare meatl stent), в шест - само DES, а в останалите четири са използвани и двата вида стентове.

Продължителността на проследяването е от един до 24 месеца. През първия месец приемът на cilostazol не се отразява на честотата на реваскуларизациите на интервенираната (таргетната) лезия.

Между шестия и 12-ия месец разликата става отчетлива - по-ниска честота с 43% на реваскуларизации в групата с cilostazol в сравнение със самостоятелната двойна антиагрегантна терапия.

Въпреки позитивните резултати от проучванията през 2013 година, Европейската лекарствена агенция (ЕМА) препоръча използването на съдържащи cilostazol медикаменти при пациенти с хронична артериална недостатъчност на крайниците (ХАНК) и КИ да се ограничи само до тези случаи, за които има ясни доказателства за клинични ползи при минимален риск (6, 7).

Според доклада на ЕМА, cilostazol трябва да се прилага при пациенти с КИ само тогава, когато промените в начина на живот (отказ от тютюнопушене, физическа активност) и други подходящи интервенции не успеят да постигнат желания ефект (удължаване на разстоянието при ходене без появата на болка).

Рисковете, свързани с приложението на cilostazol, са описани в доклади за сериозни странични ефекти, за които се предполага, че са свързани с лечението: фатален миокарден инфаркт, стенокардия, ритъмни нарушения и клинично значимо кървене (рискът за хеморагии се повишава при прилагането му в комбинация с ASA и clopidogrel - тройна антиагрегантна терапия, но не и при самостоятелното му използване).

ЕMA не препоръчва cilostazol да се добавя към комбинация от два или повече антитромбоцитни медикамента (антиагреганти и антикоагуланти). Според препоръките на агенцията лекарите, които използват този медикамент, трябва да са наясно и с риска за нежелани лекарствени взаимодействия - дозата на cilostazol трябва да се намали при едновременното му приложение с мощни инхибитори на ензимите CYP3A4 или CYP2C19.

Доц. д-р Яна Симова1, д-р Димитър Симов2 ,доц. д-р Иво Петров1

1Аджибадем Сити Клиник Сърдечносъдов център - Университетска болница, София

2УМБАЛ Св. Анна - София АД

* Акроними на клинични проучвания:

HOST-ASSURE - Harmonizing Optimal Strategy for Treatment of Coronary Artery Stenosis-Safety & Effectiveness of Drug-Eluting Stents & Anti-platelet Regimen

PICASSO - PreventIon of CArdiovascular Events in iSchemic Stroke Patients With High Risk of Cerebral HemOrrhage

PICASSO-COG - Cognitive Outcome Substudy in Ischemic Stroke Patients with High Risk of Cerebral Hemorrhage

PICASSO-IMT - Intima-Medial Thickness Sub-Study of the PreventIon of CArdiovascular Events in iSchemic Stroke Patients with High Risk of Cerebral hemOrrhage

Изпозлвани източници:

1. Kwon S., Kim B., Hong K. et al. Cilostazol versus Aspirin in ischemic stroke patients with intracerebral hemorrhage or multiple microbleeds international stroke conference (ISC) 2017. Abstract LB5, February 23, 2017

2. Seo K., Kim Y., Lee J., Kwon S. Design and rationale of the intima-medial thickness sub-study of the preventIon of cardiovascular events in ischemic stroke patients with high risk of cerebral hemorrhage (PICASSO-IMT) Study. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2017 Sep;26(9):1892-1898 http://strokejournal.org/article/S1052-3057(17)30329-4/fulltext

3. K., Hong K., Oh M. et al. Design and rationale for a cognitive outcome substudy in ischemic stroke patients with high risk of cerebral hemorrhage. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2016 Aug;25(8):2061-6 http://strokejournal.org/article/S1052-3057(16)30052-0/abstract

4. Kim H-S. Adjunctive cilostazol versus double dose clopidogrel after PCI with drug eluting stent: The HOST-ASSURE randomized trial. American College of Cardiology Annual Scientific Session; March 2012; Chicago www.theheart.org/conferences/acc/2012.do1.

5. Friedland S., Eisenberg M., Shimony A. Meta-analysis of randomized controlled trials on effect of cilostazol on restenosis rates and outcomes after percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol 2012; 109 (10):1387-1538 www.ajconline.org/article/S0002-9149(12)00449-3/abstract

6. Nainggolan L. European Medicines Agency. European Medicines Agency recommends restricting use of cilostazol-containing medicines [press release]. March 22, 2013 www.theheart.org/article/1521457.do?utm_medium=email&utm_source=20130325_heartwire&utm_campaign=newsletter

7. www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/Cilostazol_31/WC500140671.pdf