Приложение на ivabradine в клиничната практика

Пациентите със сърдечна недостатъчност (СН), които имат повишена сърдечна честота (СЧ), са изложени на значимо по-голям риск за смърт или за хоспитализации, които от своя страна влошават качеството на живот и са свързани с по-неблагоприятни крайни резултати.

Ефективното контролиране на СЧ е фактор с голямо значение за оптимизиране на хемодинамиката, намаляване на субективната симптоматика и повлияване на прогнозата при болни със систолна СН.

Невро-хормоналната блокада с инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEi), бета-блокери (ВВ) и минерал-рецепторни антагонисти (MRA), титрирани до максимално поносими дози, подобрява преживяемостта в тази популация и се препоръчва за всички пациенти със СН и понижена фракция на изтласкване (ФИ) на лява камера (ЛК).

Въпреки препоръките, едва една четвърт от пациентите достигат до прицелната доза на ВВ, а по-малко от половината приемат дори 50% от оптималното количество ВВ. Най-чести причини за недостигане до оптималната доза ВВ са хипотония, умора, задух или световъртеж и сърдечна декомпенсация.

Добавянето на ivabradine към терапията на пациенти, които приемат по-малко от половината от препоръчваната доза ВВ, или не приемат такъв, значително намалява хоспитализациите по повод на СН и сърдечносъдовата смъртност.

Ivabradine забавя СЧ чрез инхибиране на If каналите в синусовия възел и, съответно на това, трябва да се използва само при пациенти в синусов ритъм.

Описание на клиничния случай. Мъж на 64 години с исхемична болест на сърцето (ИБС), захарен диабет тип 2 (ЗДТ2), хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ) - пушач, с дислипидемия и хиперурикемия. Преди осем години е преживял преден миокарден инфаркт със ST елевация (STEMI).

Селективната коронарна артериография (СКАГ) установява двуклонова коронарна болест. Поставени са два интракоронарни стента в лява предна десцендентна коронарна артерия (LAD). Пет години по-късно е стентиран ramus circumflexus (RCx) на лявата коронарна артерия.

През август 2017 болният е с оплаквания от задух, периферни отоци и прекордиална опресия при усилия. По този повод отново е хоспитализиран, като до момента на постъпване в болница лечението му е било furanthril 40 mg през ден и всекидневен прием на atenolol 2х25 mg, isosorbide dinitrat 2x20 mg, аcetilsalycic acid (ASA) 100 mg.

Електрокардиограмата (ЕКГ) е със синусов ритъм, атипичен десен бедрен блок, QRS 120 msec, QS форми в долните и латералните отвеждания. При мониториране на сърдечната дейност са регистрирани епизоди на непродължителна камерна тахикардия.

От лабораторните изследвания при постъването се установява повишен високочувствителен тропонин 1230 ng/l, креатин фосфокиназа - 676 U/I, MB фракция - 76 U/I, натриуретичен пептид (NT Pro-BNP) - 2263 pg/ml, глюкоза (Gluc) - 7.2-9.3 mmol/l, гликиран хемоглобин (HbA1c) - 8.9 %, хемоглобин (Hb) - 173 g/l, креатинин (Creat) - 72 mcmol/l и калий (K+) - 4.7 mmol/l.

Проведохме СКАГ, от която се установи 90% инстент рестеноза (ISR) на LAD; 80% de-novo дистална лезия с първи диагонален клон (D1), изхождащ от стенозиралия стент, проходим стент в RCx и дясна коронарна артерия (RCA) e без значими стенози.

Едномоментно се направи перкутанна коронарна интервенция (PCI) - балонна дилатация на LAD до D1, с имплантиране на два медикамент-излъчващи стента (DES) в LAD с оптимален резултат.

Ехокардиографията (ЕхоКГ) показа предно-върхова и септална хипо- до акинезия с ФИ 32-34%, ЛК диастолна дисфункция, увеличени размери на ляво предсърдие, лекостепенна функционална митрална инсуфициенция, пулмонална хипертония.

При изписването пациентът е в стабилно хемодинамично състояние, без стенокардия, СH втори функционален клас (ФК). АН 110/60 mmHg; СЧ 87 уд/мин. Назначена е терапия за домашно лечение: metoprolol succ 25 mg, trandolapril 0.5 mg, furosemide 40 mg, spironolactone 25 mg, ASA 100 mg, clopidogrel 75 mg и rosuvastatin 10 mg.

След 30 дни, на първия контролен преглед, хемодинамичните показатели са сходни, не е променена лекарствената схема, като се отбелязва единствено повишена сърдечна честота от 90 уд/мин и субективни оплаквания от умора и недостиг на въздух при усилия, съответстващи на СН втори към трети ФК.

С оглед на персистиращата и влошаваща се клинична картина на СН се запитахме възможна ли е по-нататъшна оптимизация на медикаментозната терапия, необходими ли са допълнителни интервенции, които да подобрят функционалното състояние на нашия пациент?

Възможните сценарии, съгласно актуалните препоръки на кардиологичните дружества са:

- титриране на ВВ

- титриране на ACEi

- включване на ivabradine

- включване на ARNI (sacubitril/valsartan)

Терапевтичните ръководства дават конкретни насоки за поведение в различни клинични ситуации, но коректното им интерпретиране и индивидуално адаптиране е ключово за успешното лечение, подобряване на състоянието и прогнозата при отделния пациент.

При нашия болен приехме, че по-нататъшно увеличение на ВВ не е желателно и би могло да доведе до хипотония. Същото се отнася и за титриране на дозата на ACEi на този етап. Диуретичната терапия е оптимална.

По отношение на възможностите за имплантиране на дефибрилатор за сърдечна ресинхронизираща терапия (CRT-D), пациентът не е показан, тъй като преди по-малко от месец е имал остър коронарен инцидент. Поставянето на ресинхронизираща система без дефибрилатор също не е индицирано и не се очаква да доведе до подобрение, тъй като е с QRS <130 ms.

След обсъждане на всички изброени възможности, избрахме да се добави към терапията ivabradine в доза 5 mg два пъти дневно. Ivabradine e показан при симптоматични пациенти с ФИ70 уд/мин.

За тази специфична група пациенти - с понижена ФИ (<35%) в синусов ритъм, но с повишена СЧ и симптоматика на СН, If-инхибиторът ivabradine е ценно терапевтично средство.

Данни от проучванията сочат, че в разглежданата популация медикаментът редуцира сърдечносъдовите инциденти, подобрява симптоматиката, респективно качеството на живот, и забавя сърдечното ремоделиране.

Убедителни резултати за позитивните ефекти на ivabradine даде проучването SHIFT* (1), скоро след което медикаментът намери място в европейските и американски препоръки за лечение на СН (2, 3).

В SHIFT са включени 6398 пациенти със систолна СН II-IV ФК по NYHA, в синусов ритъм (с изходна СЧ =/>70 уд/мин), с редуцирана ФИ, сърдечна декомпенсация оптимална терапия и невъзможност за по-нататъшно повишаване на дозата на ВВ (1).

Проучването постига първичната си крайна цел - абсолютно намаление в комбинираната честота на хоспитализации по повод на СН и сърдечносъдова смъртност с 5% при близо двугодишно проследяване.

Ефектите от добавянето на ivabradine към терапията по отношение на честотата на първичната крайна цел (хоспитализация по повод на СН и сърдечносъдова смъртност) са:

- 29% намаление на честотата на първичната крайна цел в групата без ВВ (р=0.012)

- 26% редукция при прием на <25% от прицелната доза ВВ (р=0.007)

- 19% понижение, когато ВВ е приеман в доза, представляваща 25-50% от таргетната (р=0.029)

- несигнификантно 12% намаление при болни, които приемат от 50 до 100% от желаната доза ВВ

- липса на ефект при пълна доза ВВ

След допълнителен анализ авторите установяват, че не толкова конкретната доза на ВВ (и постигнатата степен на бета-блокада), а по-скоро изходната СЧ и степента на нейния контрол, са факторите, които определят ползите от добавянето на ивабрадин.

През 2016 в ръководство на Европейското кардиологично дружество (ESC) за диагностика и лечение на СН ivabradine бе включен с клас на препоръка IIa, ниво на доказателствена стойност B при болни със симптомна СН с понижена систолна функция и ФИ на ЛК/=70 удара/мин на фона на терапия с максимално поносими дози ВВ, ACEi (или ангиотензин-рецепторен блокер - ARB) и MRA (или ARB) (2).

Доц. д-р Яна СИМОВА1, д-р Димитър СИМОВ2, проф. д-р Арман ПОСТАДЖИАН2

1Аджибадем Сити Клиник Сърдечносъдов център - Университетска болница, София

2 Св. Анна- София АД - УМБАЛ

* SHIFT - Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine Trial

Използвани източници:

1. Swedberg K., Komajda M., Bohm M. et al. Effects on outcomes of heart rate reduction by ivabradine in patients with congestive heart failure: Is there an influence of beta-blocker dose? Findings from the SHIFT (Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine Trial) study. J Am Coll Cardiol 2012; 59: 1938-1945 http://content.onlinejacc.org/cgi/content/abstract/j.jacc.2012.01.020v1

2. Ponikowski P., Voors A., Anker S. et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J, May 2016 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/early/2016/06/08/eurheartj.ehw128#T13

3. Yancy C., Jessup M., Bozkurt B. et al. 2016 ACC/AHA/HFSA focused update on new pharmacological therapy for heart Failure: An Update of the 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart Failure. Circulation, May 2016 https://circ.ahajournals.org/content/early/2016/05/18/CIR.0000000000000435.full.pdf+html