Мястото на clopidogrel в клиничната практика



01/11/2017

Двойната антиагрегантна терапия (ДААТ) е неотменима част от лечението на пациентите с исхемична болест на сърцето (ИБС), при които е имплантиран коронарен стент или са преживели остър коронарен синдром (ОКС): миокарден инфаркт (МИ) с или без елевация на ST сегмента (STEMI/NSTEMI) или нестабилна стенокардия.

Доказано е, че в рамките на първата година след ОКС, независимо от това дали е проведeна или не перкутанна коронарна интервенция (PCI), както и една година след имплантиране на медикамент-излъчващ стент (DES - drug eluting stent), приложението на ДААТ съществено подобрява прогнозата.

Понижава се честотата на нежелани сърдечносъдови събития (МАСЕ), на повторен МИ, реваскуларизация, рестеноза, тромбоза в стента, намалява се общата и сърдечносъдовата смъртност.

Поради това, едногодишната ДААТ навлиза като задължителна препоръка в ръководствата на Европейското кардиологично дружество (ESC) за миокардна реваскуларизация и поведение при STEMI и NSTEMI (1, 2, 3).

Продължаването на ДААТ, обаче, след изтичане на препоръчителния период на нейното приложение, е сравнително нова клинична концепция, която осигурява протекция срещу атеротромботични инциденти, но е свързана с повишен риск за кървене.

Поради това от особено голямо значение е внимателната преценка на баланса между дългосрочния исхемичен и хеморагичен риск за всеки пациент с оглед определяне на оптималната продължителност на ДААТ.

През миналата година American College of Cardiology и American Heart Association (ACC/AHA) публикуваха актуализирани препоръки за продължителността на ДААТ при болните с ИБС.

В него се посочва, че добавянето на P2Y12 инхибитор към терапията с acetylsalicylic acid (ASA) намалява риска за исхемични инциденти, но внимателната оценка на риска за кървене е ключова особено при продължителна ДААТ (4).

След ОКС и започната ДААТ с поставяне на обикновен (BMS) или на медикамент-излъчващ стент (DES), се препоръчва прием на P2Y12 инхибитор (clopidogrel, prasugrel или ticagrelor) за поне 12 месеца (Клас I).

За пациентите с ОКС и имплантиран стент, които понасят ДААТ без инциденти на кървене и нямат висок хеморагичен риск, е уместно продължаването на ДААТ за повече от 12 месеца (Клас IIb). За тези с преживян ОКС с имплантиран стент или лекувани медикаментозно без ангиопластика се препоръчва замяната на clopidogrel с ticagrelor (Клас IIa) в ДААТ и продължаването й за 12 месеца (Клас I).

Въпреки тези препоръки, ново проучване (CHANGE DAPT*), представено на последния конгрес на Европейското кардиологично дружество, показа, че преминаването от clopidogrel към ticagrelor не дава очакваните допълнителни ползи при болните, стентирани по повод на ОКС (5).

Проучването е обсервационно, проспективно с включени 2062 последователни пациенти с проведена PCI - като ticagrelor e прилаган при всички болни за едногодишен период (2014-2015), които се сравняват с контролна група, лекувана с clopidogrel (2012-2014).

CHANGE DAPT показва нарастване на общата смъртност, честотата на ОКС и инсулт, както и значимото кървене след като в болница Тhoraxcentrum Twente, Холандия в терапевтичния алгоритъм е заменен clopidogrel с ticagrelor, в съответствие с актуалните препоръки за антиагрегантната терапия.

За clopidogrel общата едногодишна честота на нежеланите събития е 5.1%, като след навлизането на ticagrelor тя се покачва до 7.8% (съотношение на риска - HR 1.75, 95% доверителен интервал - CI 1.20-2.55).

Не е изненадващо, че водещи са усложнения, свързани със значимо кървене, поради преминаване към по-потентен антитромбоцитен агент, като с ticagrelor те се удвояват - 2.7% срещу 1.2% с clopidogrel (HR 2.75, 95% CI 1.34-5.61).

Повече случаи на кървене се наблюдават независимо от факта, че успоредно с въвеждане на ticagrelor, се подобряват факторите, свързани с по-висок хеморагичен риск: увеличава се броят на трансрадиалните процедури, прилагат се по-рядко гликопротеин (GP) IIb/IIIa инхибитори и стриктно се прилага гастропротекция.

По-рано през 2017 бяха представени резултатите от SCAAR - 12 168 пациенти от Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry, една четвърт от които на терапия с ticagrelor, a останалите са лекувани с clopidogrel. Този анализ на данни от реалната клинична практика не показа предимства при прилагане на новите антиагреганти след ОКС и PCI (6).

Разминаването в резултатите между рандомизираните клинични проучвания и анализа на регистрите вероятно се дължи на това, че в клинични условия пациентите са много по-често с редица коморбидности, за разлика от тези в проучванията, и това се отразява на крайната полза от лечението. Друг факт, който не бива да се подценява, е пониженият комплайънс при приложението на нов, но по-скъп медикамент.

Резултатите от CHANGE DAPT нямат тежестта на тези от мултицентърното, рандомизирано проучване PLATO (7), но въпросът за общата полза от значително по-скъпия ticagrelor е отворен и бъдещи проучвания трябва да потвърдят при кои групи болни преминаването към новия P2Y12 инхибитор води до по-добри резултати.

Von Birgelen посочва, че резултатите не би следвало да се екстраполират върху други групи пациенти, като тези с интервенция без ОКС и болните с ОКС, но лекувани консервативно или подложени на бай-пас хирургия (4).

До голяма степен, подобрението в преживяемостта и в качеството на живот след ОКС се дължат именно на ДААТ с clopidogrel. Редица клинични изпитвания дадоха доказателства за ефективността на медикамента в целия спектър на пациенти с ОКС.

В проучването CURE, 12 562 пациенти с ОКС без ST елевация са рандомизирани на ДААТ с clopidogrel срещу терапия само с ASA. Комбинираната крайна цел - смърт, МИ или мозъчен инсулт - е намалена с 20% в групата с клопидогрел (11.4 срещу 9.3%), като същевременно е увеличен рискът за кървене с 38% (3.7 срещу 2.7%) (7).

При пациенти с ОКС с елевация на SТ-сегмента и третирани с фибринолиза (проучване CLARITY) добавянето на клопидогрел към терапията с ASA води до намаляване на комбинирания показател смърт, МИ или оклудирана артерия на контролната ангиография с 36% (15 срещу 21.7%) (8).

В подгрупата в проучването CURE, лекувана интервенционално, пациентите на ДААТ постигат 30% намаление на комбинирания показател смърт, МИ и спешна миокардна реваскуларизация на третирания съд (4.5 срещу 6.4%) (9).

ДААТ с clopidogrel и ASA доказано намалява и честотата на смърт, МИ и спешна повторна реваскуларизация при елективни пациенти с PCI с 27% (8.5 срещу 11.5%) (10).

Влиянието на висока и ниска насищаща и поддържаща доза клопидогрел при болни с ОКС, със или без елевация на SТ сегмента, беше сравнено в проучването CURRENT-OASIS 7 (11).

Високата насищаща и поддържаща доза клопидогрел (600 mg + 150 mg за седем дни срещу 300 mg + 75 mg) води до несигнификантно понижение на комбинирания показател сърдечносъдова смърт, МИ и мозъчен инсулт през първите 30 дни след острия инцидент.

В подгрупата, лекувана интервенционално, пациентите с висока доза клопидогрел показват сигнификантна редукция на първичния комбиниран показател с 15% (3.9 срещу 4.5%), както и сигнификантно намаление на ин-стент тромбозата с 32% (1.6 срещу 2.3%).

След развитието и утвърждаването на clopidogrel, в клиничната практика навлязоха и два нови АДФ рецепторни инхибитора - prasugrel и ticagrelor.

Рrasugrel има едностъпална метаболизация, докато ticagrelor е директно действаща субстанция. Ефективността на двата медикамента беше демонстрирана в рандомизирани проучвания.

В изпитването TRITON-TIMI 38 13 608 пациента с ОКС с или без елевация на SТ сегмента са рандомизирани на ДААТ с prasugrel или стандартна доза clopidogrel (12). Групата с prasugrel показа сигнификантно понижение на комбинирания показател от сърдечносъдова смърт, МИ и нефатален инсулт с 19% (9.9 срещу 12.1%), като това става за сметка на повишена честота на кървенето с 32% (2.4 срещу 1.8%).

Важно е да се спомене, че по принцип prasugrel е свързан с нетна клинична вреда при случаи с предходен мозъчен инцидент и с ниска телесна маса, като дозата трябва да се редуцира или медикаментът изобщо да не се използва при пациенти над 75 години (12).

Ефективността на ticagrelor е демонстрирана в проучването PLATO. Тicagrelor, в сравнение с clopidogrel (висока и ниска насищаща доза), сигнификантно намалява комбинирания показател от сърдечносъдова смърт, МИ и нефатален инсулт с 16% (9.8 срещу 11.7%). Това отново става за сметка на по-висока честота на кървенето, несвързано със сърдечна хирургия - 4.8 срещу 3.5% (37% увеличение на относителния риск) (7).

Тези резултати от големи рандомизирани проучвания доведоха до промяна в препоръките на ЕSC и АCC/AHA за лечение на ОКС, които изведоха ticagrelor и prasugrel като медикаменти на първи избор при назначаване на ДААТ (1-4).

При пациенти с ОКС без елевация на SТ сегмента clopidogrel е препоръчан като алтернатива на ticagrelor и prasugrel, когато последните са недостъпни или контраиндицирани, като се препоръчва насищаща доза от 600 mg clopidogrel с поддържаща доза през първите седем дни от 150 mg, а след това - 75 mg.

При пациентите с ОКС с елевация на SТ сегмента, лекувани с първична ангиопластика, препоръката е подобна - clopidogrel в натоварваща доза от 600 mg и поддържаща доза от 75 mg е алтернатива на ticagrelor/prasugrel.

При болни, лекувани с фармакологична тромболиза, се препоръчва единствено ДААТ с clopidogrel натоварваща доза 300 mg и поддържаща доза от 75 mg (prasugrel и ticagrelor не са изследвани в тази кохорта пациенти).

В тези препоръки не се споменава нищо за риска за кървене, както и за редица фактори от страна на пациента, които трябва да се вземат предвид при избора на АДФ рецепторен инхибитор.

Няколко мета-анализа, направени след приемането на горепосочените препоръки, хвърлят допълнителна светлина върху избора на АДФ инхибитор. В мета-анализа на Nijjer се разглеждат паралелно трите конкурентни стратегии за приложение на АДФ инхибитори, препоръчани в европейските препоръки - clopidogrel 600 mg натоварваща доза и последваща поддържаща доза от 75 mg, prasugrel 60 mg натоварваща доза и поддържаща доза 10 mg и ticagrelor 180 mg натоварваща доза и поддържаща доза от 90 mg два пъти дневно (13).

Мета-анализът сравнява ефективността на трите стратегии спрямо стандартната стратегия на ДААТ с clopidogrel натоварваща доза 300 mg и поддържаща доза 75 mg. Ефективността на терапиите е оценена на 30-ия ден след тяхното започване, защото извън рандомизираните проучвания, сравняващи prasugrel или ticagrelor с clopidogrel, почти няма такива с clopidogrel висока доза и 12-месечно наблюдение.

Високата доза clopidogrel е значително по-ефикасна при инвазивно лекуваните пациенти в сравнение със стандартната доза - HR 0.74 (95% CI 0.66-0.82, p=0.00001).

Prasugrel в рамките на 30 дни намалява честотата на спонтанните и процедурно свързаните инфаркти.

Ticagrelor не показва сигнификантно намаление на големите MACE в рамките на първия месец, но постига по-добри резултати спрямо clopidogrel в стандартна доза при едногодишно проследяване.

Интересно е, че както в общата, така и в подгрупата с PCI в CURRENT-OASIS 7, честотата на големите MACE е по-малка на 30-ия ден в сравнение с наблюдаваната честота на 30-ия ден при лечение с ticagrelor в проучването PLATO (4.2 и 3.9 срещу 4.8%).

Ефектът на clopidogrel във висока доза и на рrasugrel върху сърдечносъдовата смъртност е еднакъв с този на стандартната доза clopidogrel. Ticagrelor има ясен ефект на намаляване на този показател в сравнение със стандартната доза clopidogrel (абсолютно намаление на риска с 1.4%, HR 0.78, 95% CI 0.69-0.89, p=0.001).

По отношение на оценката на риска за кървене, който е най-сериозният страничен ефект от приложение на АДФ инхибитори, съществува изключително голяма вариабилност на съобщаваните честоти в зависимост от дефиницията за кървене, която се използва и времето, когато се отчитат инцидентите (14, 15, 16).

На практика, честотата на кървене варира от под 1 до над 11%. Затова при мета-анализите са използвани стриктните критерии на TIMI групата*. Интересно е, че съществува разминаване на резултатите в мета-анализите в зависимост от това, кога се отчита инцидентът на кървене.

В анализа на Nijjer високата и стандартната доза clopidogrel не се различават по честота на кървене през първите 30 дни от проследяване на пациентите (НR 0.92, 95% CI 0.74-1.16, p=0.49); за разлика от prasugrel, който дава по-голяма честота на кървене (HR 1.32, 95% CI 1.03-1.68, p=0.03), а също и ticagrelor (HR 1.25, 95% CI 1.03-1.53, p=0.03). В мета-анализа на Quinlan също се наблюдава по-голяма честота на кървенето на 30-ия ден, но няма подобна разлика при едногодишно проследяване на пациентите.

Трябва да се отбележи, че вторият елемент в двойната антитромбоцитна терапия - ASA, има важна роля за крайния ефект от лечението с АДФ инхибитори (17). Това важи най-вече за ticagrelor, където по-високите дози ASA са асоциирани с по-лош клиничен ход в рамките на първата година след острия инцидент.

Това не важи за clopidogrel, където дозата на ASA не взаимодейства с крайния ефект на АДФ инхибиторите. За prasugrel също няма информация за взаимодействие с дозата на ASA.

В подгрупата пациенти с ОКС без елевация на SТ сегмента, лекувани консервативно, има разлика в крайния клиничен резултат в зависимост от вида на използвания АДФ инхибитор.

Приложението на prasugrel срещу стандартна доза clopidogrel не подобрява комбинирания показател сърдечносъдова смърт, МИ и мозъчен инсулт - HR (95% CI): 0.96 (0.86-1.07) р=0.45 (18).

По отношение на неинвазивно лекуваните болни, приложението на ticagrelor е по-комплицирано - при пациентите с нормален тропонин няма статистически значима разлика в честотата на първичната крайна цел в проучването (смърт, МИ, инсулт).

Интересно е, че дори и в групата инвазивно лекувани пациенти има голяма хетерогенност в крайния показател в зависимост от изходните стойности на тропонина, като най-голяма полза имат болните с умерено повишен тропонин, докато тези с нормален изходен тропонин, както и тези със силно повишени стойности, практически не показват подобрен клиничен изход (19).

Трябва също така да се отбележи, че при пациентите, получили натоварваща доза клопидогрел 600 mg преди рандомизацията, последващото включване на тикагрелор не подобрява клиничния изход (OR=0.87, 95% CI 0.69-1.10, p=0.7332).

Едно от важните предимства на новите АДФ инхибитори е по-бързото настъпване на антиагрегантния им ефект в сравнение с clopidogrel. Причина за това е по-бързата метаболизация на prasugrel и липсата от необходимост от такава при ticagrelor. Резултатите от проучването RAPID поставиха под съмнение тази теза (20).

При пациенти с ОКС с елевация на SТ сегмента е проследена тромбоцитната активност с апарат Verify Now, като е изследвана резидуалната тромбоцитна активност на втория час след натоварващи дози prasugrel (60 mg) и ticagrelor (180 mg).

Оказва се, че 44% от пациентите на prasugrel и 60% от тези на ticagrelor имат резидуална тромбоцитна активност над 240 PRU, маркер за недостатъчно потискане на тромбоцитната функция.

Средното време, необходимо за достигане на тромбоцитна активност под 240 PRU, е 3+/-2 часа за групата с prasugrel и 5+/-4 часа за групата на лечение с ticagrelor. Тези резултати се различават значително от стойностите за достигане на пълноценна тромбоцитна блокада, съобщени при появата на медикаментите на пазара (средно време за настъпване на ефекта 30 min).

Възможно обяснение за тази разлика е, че първоначалните изследвания на новите медикаменти са били с участието на здрави доброволци, където метаболизмът вероятно е доста различен от този при пациенти с ОКС.

От друга страна, проучване на Динева и сътр. установи, че недостатъчен отговор към насищаща доза clopidogrel от 300 mg се наблюдава при 20% от 603 изследвани пациенти (21).

От тях, при даване на допълнителна натоварваща доза от 300 mg clopidogrel, 20% показват недостатъчен терапевтичен отговор - сумарно 4% от изходната популация са истински резистентни на лечение с clopidogrel.

Тази стойност е изключително ниска и дава важна насока за терапевтично поведение, при положение, че има възможност за изследване на тромбоцитна активност при лечение с АДФ инхибитори.

Редица пациенти (дълбока венозна тромбоза и пулмонална емболия; предсърдно мъждене; протезиране на сърдечна клапа) имат нужда от приложение на перорална антикоагулантна терапия (ОАК).

Комбинациите от ОАК и ticagrelor или prasugrel трябва да се избягват, тъй като досегашните данни показват липса на допълнителни ползи, но значимо увеличаване на инцидентите на кървене (22, 23). В тези случаи, за кратък срок е приложима тройна комбинация ОАК, клопидогрел и ацетилсалицилова киселина, след което се преминава към ОАК и един антиагрегант.

Въз основа на тези данни се очертават няколко групи пациенти, при които ДААТ с clopidogrel е предпочитана пред новите антиагреганти:

- неинвазивно лекувани болни с ОКС и възраст над 75 години

- неинвазивно поведение под 75-годишна възраст - лекарят, въз основа на личния си опит, може да избира между clopidogrel и ticagrelor

- при инвазивно поведение, съчетано с повишен риск за кървене, хронична обструктивна белодробна болест или астма, бъбречна недостатъчност

- инвазивна стратегия при болни над 75-годишна възраст, с предходен исхемичен мозъчен инсулт или с преходно нарушение на мозъчното кръвообръщение, с ниска телесна маса (особено при жени) - изборът е между clopidogrel и ticagrelor

- когато има необходимост от перорална антикоагулантна терапия.

Доц. д-р Яна Симова1, д-р Димитър Симов2, доц. д-р Иво Петров1, проф. д-р Владимир Данов3

1Аджибадем Сити Клиник Сърдечносъдов център - Университетска болница, София

2 ,,Св. Анна“ - София АД - УМБАЛ

3 Клиника по кардиохирургия МБАЛ Сърце и мозък, Медицински университет -Плевен

Русенски Университет "Ангел Кънчев"

* Акроними на клинични проучвания

CHANGE DAPT - Change of Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Acute Coronary Syndrome

SCAAR - Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry

PLATO - Platelet Inhibition and Patient Outcomes

CURE - Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events

CLARITY - Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy -Clopidogrel Optimal Loading CURRENT-OASIS 7 -Dose Usage to Reduce Recurrent Events-Organization to Assess Strategies in Ischemic Syndromes 7

TRITON-TIMI 38 - Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition With Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction

RAPID - Rapid Activity of Platelet Inhibitor Drugs

** Клас на препоръки:

Клас I - данни и/или общо съгласие, че дадено лечение или процедура са полезни и ефективни

Клас II - противоречиви данни и/или разногласия относно полезността и ефективността на лечението или процедурата

Клас IIa - наличните данни са в подкрепа на полезността/ефективността на лечението или процедурата

Клас IIb - полезността/ефективността на лечението или процедурата е по-малко подкрепена от данни или общо съгласие

Клас III - данни или общо съгласие, че лечението или процедурата не са полезни/ефективни, а в някои случаи могат да са вредни

Ниво на доказателственост:

Ниво А - резултати от множество рандомизирани клинични проучвания или мета-анализи

Ниво В - данни от едно рандомизирано клинично проучване или големи, нерандомизирани изследвания

Ниво С - експертен консенсус и/или малки проучвания, ретроспективни анализи и данни от регистри

Използвани източници:

1. Windecker S., Kolh P., Alfonso F. et al. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). Eur Heart J 2014; 35:2541-2619 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/ehj/35/37/2541.full.pdf

2. Steg P., James S., Atar D. et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J 2012; 33:2569-2619 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/33/20/2569

3. Roffi M., Patrono C., Collet J. et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J 2015; 37 (3):267-315 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/37/3/267

4.Levine G., Bates E, Bittl J. Correction to: Duration of dual antiplatelet therapy: A systematic review for the 2016 ACC/AHA guideline focused update on duration of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery disease: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on clinical practice guidelines. Circulation. 2016 Sep 6;134(10):e195-7 http://circ.ahajournals.org/content/early/2016/03/28/CIR.0000000000000404

5. Zocca P., Lieke C., van der Heijden L., Kok M. Clopidogrel or ticagrelor in acute coronary syndrome patients treated with newer-generation drug-eluting stents: CHANGE DAPT. EACPI, August 2017 https://pcronline.com/eurointervention/ahead-of-print/EIJ-D-17-00634/clopidogrel-or-ticagrelor-in-acute-coronary-syndrome-patients-treated-with-newer-generation-drug-eluting-stents-change-dapt.html

6. Omerovic E. Ticagrelor is not superior to clopidogrel in patients with acute coronary syndrome: a report from SCAAR. Presented at: EuroPCR 2017. May 2017. Paris

7. Cannon C., Harrington R., James S. et al. PLATelet inhibition and patient Outcomes Investigators. Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomised double-blind study. Lancet. 2010 Jan 23;375(9711):283-93 http://thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(09)62191-7/fulltext

8. Yusuf S., Zhao F., Mehta S. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med. 2001;345(7):494-502 http://nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa010746#t=article

9. Sabatine M., Cannon C., Gibson C. et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med. 2005;352(12):1179-89 http://nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa050522

10. Mehta D., Yusuf S., Peters R. et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet. 2001;358(9281):527-33 https://pdfs.semanticscholar.org/6950/89978bd63794e7f3981c0b5f8c16d9292218.pdf

11. Steinhubl S., Berger P., Mann J. et al. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA: 2002;288(19):2411-20 https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/195532

12. Mehta S., Bassand J., Chrolavicius S. et al. Dose comparisons of clopidogrel and aspirin in acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2010;363 (10):930-42 http://nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa0909475

13. Wiviott S., Braunwald E., McCabe C. et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2007;357(20):2001-15 http://nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0706482#t=article

14. Wallentin L., Becker R., Budaj A. et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2009;361(11):1045-57 http://nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0904327

15. Nijjer S., Davies J., Francis D. Quantitative comparison of clopidogrel 600 mg, prasugrel and ticagrelor, against clopidogrel 300 mg on major adverse cardiovascular events and bleeding in coronary stenting: Synthesis of CURRENT-OASIS-7, TRITON-TIMI-38 and PLATO. International Journal of Cardiology 2012; 158: 181-185 http://cardiac-research.com/reprints/L%2010%20-%20Nijjer%20-%20Int%20J%20Cardiol%202012%20-%20Clopidogrel%20300%20600%20Prasugrel%20Ticagrelor.pdf

16. Navarese E., Verdoia M., Schaffer A. et al. Ischaemic and bleeding complications with new, compared to standard, ADP-antagonist regimens in acute coronary syndromes: a meta-analysis of randomized trials. Q J Med 2011; 104:561-569

17. Quinlan D., Eikelboom J., Goodman S. et al. Implications of variability in definition and reporting of major bleeding in randomized trials of oral P2Y12 inhibitors for acute coronary syndromes. Eur Heart J 2011; 32 (18): 2256-2265 https://watermark.silverchair.com/ehr143.pdf

18. Mahaffey K., Wojdyla D., Carroll K. et al. Ticagrelor compared with clopidogrel by geographic region in the platelet inhibition and patient outcomes (PLATO) trial. Circulation. 2011;124:544-554 http://circ.ahajournals.org/content/124/5/544.long

19. Roe M., Armstrong P., Fox K. et.al. TRILOGY ACS investigators. Prasugrel versus clopidogrel for acute coronary syndromes without revascularization. N Engl J Med. 2012 Oct 4;367(14):1297-309 http://nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1205512#t=article

20. Parodi G., Valenti R., Bellandi B. et al. Comparison of prasugrel and ticagrelor loading doses in ST-segment elevation myocardial infarction patients RAPID (Rapid Activity of Platelet Inhibitor Drugs) primary PCI study. J Am Coll Cardiol. 2013;61(15):1601-1606 http://sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109713003860?via%3Dihub

21. Динева Д., Паскалева И., Гочева Н. и сътр. Тромбоцитен отговор при лечение с клопидогрел и ASA при пациенти с имплантирани коронарни стентове, оценен чрез импедансна агрегометрия на апарат Multiplate. Българска кардиология, том ХVІІ, 2011, № 2, 16-25

22. Jackson L., Ju C., Zettler M. et al. Outcomes of patients with acute myocardial infarction undergoing percutaneous coronary intervention receiving an oral anticoagulant and dual antiplatelet therapy: A comparison of clopidogrel versus prasugrel from the TRANSLATE-ACS study. JACC Cardiovasc Interv 2015;8:1880-1889 http://sciencedirect.com/science/article/pii/S1936879815014430?via%3Dihub

23. Sarafoff N., Martischnig A.,Wealer J. et al. Triple therapy with aspirin, prasugrel, and vitamin K antagonists in patients with drug-eluting stent implantation and an indication for oral anticoagulation. J Am Coll Cardiol 2013;61:2060-2066 http://sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109713011145?via%3Dihub