Хиперурикемия и сърдечносъдов риск



01/11/2017

Хиперурикемия и подагра

В последните години се натрупаха научни доказателства, че подаграта е болест, която засяга много по-глобално организма, основно по механизма на възпалението и съдовата ендотелна дисфункция. Това доведе до промяна в терапевтичното становище и въвеждане на нови медикаменти, с които ефективно се повлиява този патологичен процес.

Хиперурикемията е основен етиологичен фактор за развитието на подагра - хронично, прогресиращо, автовъзпалително заболяване, което се дължи на отлагане на кристали мононатриев урат (monosodium urate - MSU) в ставите и околните меки тъкани.

Болестта е позната още от времето на Хипократ, който я нарича „артрит на богатите“. Гален също описва болестта и я свързва с някои хранителни навици. Още през втори век лекарят от Кападокия Аретеус предполага, че подаграта може да се проследи в някои фамилии, а през 18 век Алфред Гарот допуска, че уратните кристали (наблюдавани за първи път от Льовенхук) са причина за болката и възпалението (1).

Въпреки че е позната от древността и дълго се е приемало, че това е изолирано ставно заболяване, днес е ясно, че патофизиологията на това метаболитно нарушение е много по-комплексна и неконтролираната хиперурикемия (високото серумно ниво на пикочна киселина - ПК) води до тъканно възпаление основно на съдовата стена и до ендотелна дисфункция, което се отразява на всички органи и системи.

Важно е да се отбележи, че промените в организма, свързани с хиперурикемията, настъпват далеч преди поява на разгърната клинична картина на подагра. Затова стремежът на лекарите трябва да е към своевременно диагностициране и ранно лечение на хиперурикемията, с което може да се профилактира не само изявата на подагра, но и развитието различни сърдечносъдови заболявания.

При хората липсва ензима уратна оксидаза (уриказа), поради което не е възможна конверсията на урат в разтворим алантоин като краен продукт от обмяната на пурините. Хиперурикемията е резултат от свръхпродукцията на урати или, по-често, от намалената им екскреция от бъбреците.

Предложена е следната класификация:

1. Хиперурикемия, дължаща се на повишена продукция на ПК:

- първична (идиопатична) - свързва се с аномалия в Х хромозомата, дължи се на частичен или пълен дефицит на хипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазата, повишена активност на 5-фосфорибозил 1-пирофосфат-синтетазата

- вторична - повишена консумация на храни с високо съдържание на пурини, повишен оборот на нуклеотиди при различни болестни състояния (псориазис, лимфо- и миелопролиферативни заболявания, хемолиза, туморен разпад)

2. Хиперурикемия, дължаща се на нарушена екскреция на ПК:

- първична (идиопатична)

- вторична - намалена бъбречна функция, потисната тубулна секреция на урати, повишена тубулна реабсорбция на урати

Най-честата причина за хиперурикемията е повишена продукция (частичен или пълен дефицит на хипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазата, повишена активност на 5-фосфорибозил 1-пирофосфат-синтетазата) или нарушена екскреция на ПК. Високото ниво на ПК има директен увреждащ ефект върху функцията на бъбреците и участва в развитието на артериална хипертония.

Уратите са форма на ПК в неутрално рН. ПК е краен продукт от метаболизма на пурините при човека. Нормалните серумни нива на урати варират между 0.2 и 0.4 mmol/l. Серумните нива зависят от приема на пурини с диетата, разграждането на ендогенни пурини, бъбречна и чревна екскреция на урати.

Когато нивата на ПК надминат границата на разтворимостта й при физиологична температура и рН (около 0.4 mmol/l), се отлагат кристали MSU в тъканите и в синовиалната течност.

Разтворимостта на уратите намалява с повишаване на локалната концентрация на натрий, намаление на температурата и рН. Последната е важен фактор за образуването на уратни камъни при болни с кисело рН на урината (1).

Веднъж формирани, кристалите от MSU активират комплемента и тъканните макрофаги, секретиращи инфламаторни цитокини, между които и интерлевкин (IL) 1b. Тези медиатори инициират навлизане на еозинофили, което е отличителна патофизиологична характеристика на заболяването.

Точните механизми и причини за формиране на MSU кристалите не са установени. Данни от епидемиологични проучвания сочат, че вероятно други по-малко проучени фактори влияят на този процес, тъй като не всички хора с хиперурикемия развиват типична клинична картина на подагра - честотата варира от 2 до 36% според различни данни. Обратно, при болни с остър подагрозен артрит могат да се установят нива на урати близки до нормата (1).

Генетични изследвания показват 39-45% унаследяване на хиперурикемията и хиперурикозурията в проучвани семейства. Докато клинично изявената подагра показва освен генетична обусловеност и силна зависимост от факторите на средата, то наличието на високи серумни концентрации на урати показва по-силна генетична свързаност (1).

Връзка между хиперурикемията, ендотелната дисфункция и сърдечносъдовите заболявания

Връзката между хиперурикемията, сърдечносъдовите заболявания (ССЗ), метаболитния синдром и бъбречната увреда става все по-явна, с натрупването на повече научни данни. Свързващото звено между високата концентрация на урати в кръвта и тези заболявания е системната възпалителна реакция и последващата дисфункция на съдовата стена.

Ендотелната дисфункция е водещ патофизиологичен механизъм при редица патологични състояния като артериална хипертония (АХ), исхемична болест на сърцето (ИБС), сърдечна недостатъчност (СН), метаболитен синдром (МетС), захарен диабет тип 2 (ЗДТ2), хронично бъбречно заболяване (ХБЗ). При голяма част от болните с такава патология се откриват повишени нива на ПК.

Дълго време терапевтичният подход е бил насочен предимно за овладяване на пристъпите на острия подагрозен артрит и контрол на болката (colchicinum autumnale e използван от византийските лечители през шести век), докато съвременната тенденция е фокусът да се премести към намаление на високото ниво на ПК в кръвообращението и в периферните тъкани (1).

Концентрацията на серумната ПК е резултат от баланса между хепаталната продукция и бъбречната екскреция. ПК се филтрира свободно в бъбречния гломерул, но 90% от нея се реабсорбират обратно. Главните транспортери, отговорни за процеса на реабсорбция в бъбречните каналчета, са URAT1 и GLUT9. Понижаването на екскрецията води до хиперурикемия (1).

Актуалната терапия за контрол на хиперурикемията е насочена към модулиране на активността на двата ключови ензима, участващи в метаболизма и екскрецията на урати, като ксантиноксидаза (XO) и URAT1 (1).

ХО катализира двете финални реакции в биохимичния път, водещ до продукцията на ПК: превръщането на хипоксантин (междинен продукт в катаболизма на ксантините) в ксантин и на ксантина - в ПК (краен продукт).

Контролът на хроничната хиперурикемия, посредством блокиране на ендогенната продукция на урати (инхибиция на ензима ХО), води до понижаване на оксидативния стрес (свързване и превенция на акумулирането на генерирани от ХО реактивни кислородни радикали) и на свързаната с това ендотелна дисфункция.

Увредената ендотелна функция участва в патофизиологията на атеро­склерозата и ССЗ в резултат на каскадата от нарушения в микроциркулацията: вазоконстрикция, ремоделиране/фиброза, възпаление, пролиферация на гладкомускулните клетки, липидна пероксидация и повишена тромбоцитна агрегация.

Проучвания доказаха, че повишените стойности на серумната ПК са независим предсказващ фактор за сърдечносъдова и обща смъртност при пациентите със ЗДТ2, дори и след отчитане на влиянието на фактори като възраст, пол, стандартни рискови фактори, терапия (2, 3).

Мета-анализ на девет проучвания с 165 922 участници показва, че рискът за сърдечносъдова смъртност е 37% по-висок в групата с хиперурикемия в сравнение с тази с нормални стойности на ПК (съотношение на риска 1.37, 95% доверителен интервал: 1.19-1.57, р=0.013) (4). Установява се и повишение на общата смъртност с 24% на фона на увеличена ПК, но тази зависимост е валидна единствено при мъжете.

Изводите за клиничната практика:

- Увеличените на стойности на серумната ПК повишават риска за развитие на АХ, общата и сърдечносъдовата смъртност - тази асоциация е потвърдена в клинични проучвания и от мета-анализи

- Понижението на стойностите на ПК с помощта на ксантин-оксидазни инхибитори е свързано с благоприятно повлияване на АН, артериалната ригидност, задебеляването на съдовата стена, оксидативния стрес, левокамерната хипертрофия и бъбречната функция

доц. д-р Яна Симова1

доц. д-р Иво Петров1

д-р Димитър Симов2

1Аджибадем Сити Клиник Сърдечносъдов център - Университетска болница, София

2 ,,Св. Анна“ - София АД - УМБАЛ

За допълнителна информация:

Нови препоръки на EULAR за лечение на подагра. МД, Ноември 2016, бр. 6 www.spisaniemd.bg

Поведение при хиперурикемия и подагра. Юли 2016, бр. 4

Подагра. МД, Април 2016, бр. 2

Десет нови международни препоръки за диагностика и лечение на подагра. Април 2014, бр. 2

Подагра - диагноза и лечение. МД, Март 2011, бр. 2

Използвани източници:

1. Borghi С. The management of hyperuricemia: back to the pathophysiology of uric acid. Current Medical Research and Opinion 2017; 33 (sup 3):1-4 www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/03007995.2017.1378502

2. Ioachimescu A., Brennan D., Hoar B. et al. Serum uric acid, mortality and glucose control in patients with Type 2 diabetes mellitus: a PreCIS database study. Diabet Med. 2007; 24(12):1369-74 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1464-5491.2007.02302.x/abstract

3. Zoppini G., Targher G., Negri C. et al. Elevated serum uric acid concentrations independently predict cardiovascular mortality in type 2 diabetic patients. Diabetes Care 32:1716-1720, 2009 http://care.diabetesjournals.org/content/32/9/1716.full.pdf

4. Zhao G., Huang L., Song M.et al. Baseline serum uric acid level as a predictor of cardiovascular disease related mortality and all-cause mortality: a meta-analysis of prospective studies. Atherosclerosis 2013; 231(1):61-8 www.atherosclerosis-journal.com/article/S0021-9150(13)00499-1/abstract