Защо да изберем ниска доза ацетилсалицилова киселина?

Използването на ацетилсалицилова киселина (ASA - acidum acetylsalicylicum; Acard на Polpharma) в много ниска доза - 75 mg, позволява ефективна профилактика на нежеланите сърдечносъдови събития при минимален риск за странични ефекти и кървене.

Патофизиология на тромбоцитите

Тромбоцитите са един от основните компоненти на нормалната хемостаза и ключов участник в патологичната тромбоза. Основните функции на тромбоцитите - адхезия, активация и агрегация - трябва да бъдат разглеждани като физиологична реакция на внезапната фисура или руптура на атеросклеротична плака. Неконтролираната прогресия на този процес, обаче, може да доведе до вътрелуменна тромбоза, оклузия и преходна исхемия или инфаркт (1).

Във физиологични условия, всекидневно се произвеждат малко над хиляда тромбоцити, като при необходимост този брой може да нарасне до 10 пъти. Тромбоцитите се образуват чрез фрагментация на цитоплазмата на мегакариоцитите и остават в циркулацията около 10 дни. Те са безядрени кръвни клетки, които осигуряват циркулиращ източник на хемокини, цитокини и растежни фактори, пакетирани в гранули.

Активираните тромбоцити синтезират простаноиди (основно тромбоксан А2 - ТХА2) от арахидонова киселина, която, от своя страна, се освобождава от мембранните фосфолипиди чрез координираната активация на фосфолипази, циклооксигеназа-1 (СОХ-1) и ТХ синтаза. Новоформираните тромбоцити експресират също индуцируемата форма на СОХ - СОХ-2.

Механизми на действие и клинична ефикасност на ацетилсалициловата киселина

Идеалният антиагрегант би трябвало да повлиява уникалните метаболитни качества на тромбоцитите, инактивирайки трайно определен тромбоцитен протеин (ензим или рецептор), който да не може да се ресинтезира през 24-часовия интервал на дозиране, и действайки чрез активен метаболит с кратък полуживот да ограничават по този начин силата и продължителността на потенциални екстратромбоцитни ефекти (2).

ASA изпълнява тези изисквания. Медикаментът причинява дълготраен функционален дефект в тромбоцитите, инхибирайки ензима простагландин Н-синтаза (PGH), който е отговорен за формирането на PGH2 - прекурсор на ТХА2. Последният амплифицира активационния сигнал и води до необратима агрегация.

Ензимът PGH-синтаза има две активности: СОХ, свързана с формиране на PGG2, и хидроксипероксидазна активност, отговорна за синтез на PGH2. Приемът на ASA е свързан с перманентна загуба на СОХ активността, докато хидроксипероксидазната активност не се повлиява.

Идентифицирана е индуцируема форма на PGH-синтаза - PGH-синтаза 2 или СОХ-2. ASA може да инхибира и СОХ-2 активността, но това се получава при по-високи концентрации, от необходимите за инхибиране на СОХ-1.

Така се обясняват различните дозови изисквания за изява на аналгетичното и противовъзпалително действие на медикамента, от една страна, и антитромбоцитните му ефекти, от друга страна.

Съществуват убедителни доказателства, че ефективността на ацетилсалициловата киселина за превенция на коронарни инциденти и исхемични мозъчни инсулти се дължи на необратимото инактивиране на тромбоцитната СОХ-1. Ефикасността и безопасността на ASA е оценена при различни дозови режими, вариращи от 30 mg до 1500 mg дневна доза.

Установено е, че антитромбоцитните ефекти на ASA настъпват с насищане при дози в диапазона от 75 до 100 mg. Въпреки краткия полуживот от около 20 минути в циркулацията, антиагрегантните ефекти на медикамента се задържат при дозови интервали от 24 до 48 часа, благодарение на трайната инактивация на СОХ-1 и продължителността на супресията на ТХА2 след орален прием.

Тази способност на ASA - перманентно инхибиране на СОХ-1 при кратък полуживот на активния метаболит - прави медикамента „идеален“ антиагрегант, ограничавайки до минимум всички извънтромбоцитни ефекти, включително инхибирането на PGI2.

Кумулативният характер на СОХ-1 инхибирането от всекидневни ниски дози ацетилсалицилова киселина обяснява клиничната ефикасност на много ниските дози ASA, от 30 до 50 mg дневно, които осигуряват предсказуема високостепенна инхибиция на тромбоцитната ТХА2 биосинтеза и персистиращи ефекти на медикамента. Тези характеристики позволяват лимитиране на последствията от липсата на „идеален“ комплайънс в реалната клинична практика.

Перманентното инактивиране на тромбоцитната COX-1 от ASA, води както до профилактика на тромбозата, така и до повишен риск за кървене. Поне два СОХ-1 зависими механизми допринасят за увеличения хеморагичен риск от горния отдел на гастроинтестиналния (ГИ) тракт: инхибирането на TXA2-медиираната тромбоцитна функция и нарушение на РGE2-медиираната цитопротекция в ГИ мукоза.

Първият ефект е дозо-независим, поне за дози >30 mg, докато вторият е тясно зависим от дозата. Инхибирането на тромбоцитната функция с ниски дози ASA (75-100 mg) е свързано само с двукратно повишение на риска за ГИ кървене.

При тези ниски дози PGE2-обусловената цитопротекция не се засяга. Тя може да се подтисне при по-високите (аналгетични или противовъзпалителни) дози на ASA, и тогава рискът за хеморагия от ГИ тракт се повишава от четири до шест пъти.

За оценка на нетния ефект на ASA е необходимо да се определи абсолютния риск на индивидуалния пациент за тромботични и хеморагични усложнения. При много нисък риск за съдова оклузия (под 1% годишно), минималната абсолютна полза от ASA се неутрализира, поради излагането на много здрави хора под неоправдано увеличен риск за кървене. Колкото повече нараства риска за съдови инциденти, толкова повече се увеличават абсолютните ползи от профилактиката с ASA.

Всекидневният прием на ASA се препоръчва при всички клинични състояния, при които антиагрегантната профилактика е с благоприятно съотношение полза/риск.

Поради наличието на дозозависима ГИ токсичност, както и от гледна точка на комплайънса на болните, се препоръчва използването на най-ниската доза ASA с доказана ефективност във всяка клинична ситуация. Такива са дневните дози от 75 mg до 100 mg за хронична терапия.

Сравнение между различни ASA дози

Четиригодишно проследяване на пациенти с хронична исхемична болест на сърцето показа, че 75 mg ASA дневно понижава честотата на миокарден инфаркт (МИ) и внезапна смърт с 34% (3).

В друго ретроспективно проучване бе изследвана честотата на подостра и късна тромбоза в стента на фона на прием на 81 mg и 325 mg ASA дневно (4). Участниците са 1093, с поне един имплантиран медикамент излъчващ стент (DES - sirolimus) и са проследени две години.

През този период са наблюдавани 12 случая на стент-тромбоза: шест подостри и шест късни. Не е отчетена разлика в честотата на тромбозата в стента между двете групи ASA.

Проучването CHARISMA* хвърля допълнителна яснота по отношение на оптималната доза ASA. В него дневните дози ASA са категоризирани като по-ниски от 100 mg (75 mg или 81 mg) - 7180 пациенти, точно 100 mg - 4961 болни, или по-високи от 100 mg (150 mg или 162 mg) - 3454 участници. Отделно, участниците (15 595) са рандомизирани на clopidogrel или на плацебо (5).

В цялата изследвана група за 28 месеца честотата на първичната крайна цел (комбинация от МИ, инсулт и сърдечно съдова смъртност) не се различава според използваната доза ASA, няма разлика и при честотата на животозастрашаващо кървене.

При пациентите, които приемат clopidogrel, обаче, дозите на ASA над 100 mg са свързани, макар и без достигане на статистическа значимост, с намалена ефикасност (с 16%) и повишен риск за кървене (с 30%).

Изводът на авторите е, че дневни дози ацетилсалицилова киселина от 100 mg или по-високи не носят предимство в сравнение с по-ниските дози при болните на моноантиагрегантна терапия с ASA и имат потенциална вреда в сравнение с по-ниските дози при пациенти на двойна антиагрегантна терапия (ДААТ) с ASA и clopidogrel.

ASA 75 mg до 81 mg показват оптимална ефикасност и безопасност тогава, когато се налага дългосрочна профилактика с ацетилсалицилова киселина, особена на фона на ДААТ.

Друго голямо клинично проучване е CURRENT/OASIS-7* с 25 087 участници с остър инфаркт на миокарда (МИ) с или без елевация на ST сегмента, насочени за провеждане на селективна коронарна артериография (СКАГ) и евентуално за перкутанна коронарна интервенция (PCI).

Пациентите са рандомизирани на висока или ниска доза clopidogrel и, едновременно, на висока (300-325 mg) или ниска (75-100 mg) дневна доза ASA. При сравнение между двете групи не се установява съществена разлика в комбинираната честота на сърдечносъдова смъртност, МИ и инсулт.

Честотата на дефинитивната тромбоза в стента до 30-ия ден също не се различава. Наблюдавани са, обаче, по-малко хеморагични инциденти от ГИ тракт при използване на по-ниската доза ASA, макар и при гранична статистическа значимост (0.24% спрямо 0.38%, р=0.051).

Изводите за клиничната практика:

- Способността на ASA да инхибира перманентно СОХ-1 при кратък полуживот на активния метаболит, прави медикамента „идеален“ антиагрегант, ограничавайки до минимум всички извънтромбоцитни ефекти

- Препоръчва се всекидневният прием на ASA при всички клинични състояния, при които антиагрегантната профилактика е с благоприятно съотношение полза/риск

- Поради наличието на дозо-зависима ГИ токсичност, както и за подобрение на комплайънса на болните, се препоръчва използването на най-ниската доза ASA с доказана ефективност - 75 mg

- Натрупаните в продължение на много години данни подкрепят използването на дневни дози ASA от 75 mg до 100 mg за дългосрочна (доживотна) профилактика на нежелани сърдечносъдови събития

- Дневни дози ацетилсалицилова киселина от 100 mg или по-високи не носят предимство в сравнение с по-ниските дози при пациенти на моноантиагрегантна терапия с ASA и имат потенциална вреда в сравнение с по-ниските дози при болни на ДААТ с ASA и clopidogrel

Доц. д-р Яна СИМОВА (1)

Доц. д-р Иво ПЕТРОВ (1)

Маг. фармацевт Сава ОГНЯНОВ, д.ф., гл.ас. (2)

Маг. фармацевт Полина НИНЧЕВА (3)

(1) Аджибадем Сити Клиник Сърдечносъдов център - УМБАЛ, София

(2) Софийски университет - София

(3) УНСС - София

* CHARISMA - Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance

CURRENT/OASIS-7 - Clopidogrel Optimal Loading Dose Usage to Reduce Recurrent Events/Optimal Antiplatelet Strategy for Interventions-7

Използвани източници:

1. Patrono C., Bachmann F., Baigent C. et a. Expert consensus document on the use of antiplatelet agents. The Task Force on the use of antiplatelet agents in patients with atherosclerotic cardiovascular disease of the European Society of Cardiology. European Heart Journal 2004; 25:166-181 www.cardioba.es/archivos/docencia/guia/2004%20-%20ESC%20-%20Antiplatelet%20agents.pdf

2. Kuliczkowski W., Witkowski A., Polonski L. et al. Interindividual variability in the response to oral antiplatelet drugs: a position paper of the Working Group on antiplatelet drugs resistance appointed by the Section of Cardiovascular Interventions of the Polish Cardiac Society, endorsed by the Working Group on Thrombosis of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2009; 30(4):426-35 https://academic.oup.com/eurheartj/article-lookup/doi/10.1093/eurheartj/ehn562

3. Juul-Moller S., Edvardsson N., Jahnmatz B. et al. Double-blind trial of aspirin in primary prevention of myocardial infarction in patients with stable chronic angina pectoris. Lancet 1992;340:1421-5

4. Joyal D., Freihage J., Cohoon K. et al. The influence of low (81 mg) versus high (325 mg) doses of ASA on the incidence of sirolimus-eluting stent thrombosis. J Invasive Cardiol. 2007; 19(7):291-4 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/clc.20938/full

5. Steinhubl S., Bhatt D., Brennan D. et al. Aspirin to prevent cardiovascular disease: the association of aspirin dose and clopidogrel with thrombosis and bleeding. Ann Intern Med. 2009; 150: 379-386 http://annals.org/aim/article/744381/aspirin-prevent-cardiovascular-disease-association-aspirin-dose-clopidogrel-thrombosis-bleeding

6. Mehta S., Bassand J., Chrolavicius S. et al; CURRENT-OASIS 7 Investigators. Dose comparisons of clopidogrel and aspirin in acute coronary syndromes [published correction appears in N Engl J Med. 2010;363:1585]. N Engl J Med. 2010; 363:930-942 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0909475