Предимства на антихипертензивната терапия с olmesartan и olmesartan/amlodipine



01/09/2017

Приложението на olmesartan при пациенти с артериална хипертония (АХ) осигурява ефективен контрол на артериалното налягане (АН) при 24-часов интервал на дозиране, добра поносимост, фармакокинетичен профил, който не се влияе от възрастта и ниска вероятност за междулекарствени взаимодействия.

Комбинираното антихипертензивно лечение olmesartan/amlodipine е оптимална терапевтична стратегия на първи избор при голяма част от пациентите с АХ, тъй като освен значителната редукция на стойностите на АН, то повлиява благоприятно метаболитния и възпалителния профил в организма и предотвратява развитието на диабет тип 2 (ДТ2) при хипертониците с метаболитен синдром (МетС).

Артериална хипертония, метаболитен синдром и диабет

Поне две-трети от хората над 65-годишна възраст страдат от АХ. Свързаните с остаряването ендотелна дисфункция и артериална ригидност допринасят за това и особено за изолираната систолна АХ (1).

С напредването на възрастта лечението на АХ се усложнява, поради наличието на придружаващи заболявания (исхемична болест на сърцето, сърдечна недостатъчност, предсърдно мъждене, бъбречна дисфункция, диабет), лекарствените взаимодействия и нежеланите лекарствени реакции, по-честото наличие на лабилна хипертония, ортостатична хипотония, ранна сутрешна хипертония, non-dipping модел на АХ (липса на нощен спад на стойностите на АН), когнитивни нарушения и деменция (2).

Честотата на срещане на МетС при болните с АХ е много висока - близо 50% (3). Освен това, хипертониците с МетС имат значително по-висок сърдечносъдов риск в сравнение с тези без МетС (4), като честотата на развитие на ДТ2 е също увеличена в първата група (5).

Известно е, че изборът на антихипертензивна терапия може да има голямо отражение върху риска за новопоявил се ДТ2. Инхибиторите на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС), към които спадат инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEi) и ангиотензин-рецепторните блокери (ARB), подобряват инсулиновата чувствителност и понижават риска за диабет в сравнение с плацебо.

Блокерите на калциевите канали (ССВ) имат неутрален ефект, а тиазидните диуретици и някои от бета-блокерите намаляват чувствителността към инсулин и увеличават риска за поява на ДТ2 (6).

Настоящите препоръки на Европейското кардиологично дружество и Европейското дружество по хипертония (ESC/ESH) препоръчват комбинираната антихипертензивна терапия (алтернатива на монотерапията) като средство на първи избор, особено при хора с повишен сърдечносъдов риск (7).

Тази препоръка се базира на факта, че удвояването на дозата на определен антихипертензивен медикамент, използван като монотерапия, може да доведе до повишена честота на нежелани лекарствени реакции и да намали комплайънса на болния.

Комбинираната терапия предлага възможността за подобряване на контрола на АН, съчетавайки ефектите на два антихипертензивни класа и позволявайки използването на по-ниски дози (като по този начин се избягват нежеланите лекарствени реакции).

Скорошен мета-анализ на 42 проучвания с 10 968 участници показва, че допълнителното понижение на АН, постигнато чрез комбиниране на представители на два различни антихипертензивни класа, е приблизително пет пъти по-голямо от намалението на АН в резултат на удвояване на дозата на един медикамент (8).

Пациентите с МетС спадат към групата с висок сърдечносъдов риск, поради което при тях се препоръчва иницииране на комбинирана антихипертензивна терапия. Настоящото ръководство дава предимство в тези случаи на комбинации от РААС и ССВ или тиазиден диуретик (7). Но дали тези две комбинации са равностойни?

Предимства на olmesartan като антихипертензивен медикамент

Olmesartan medoxomil е ARB с висок афинитет към рецептор тип 1 за ангиотензин (АТ) ІІ, което осигурява значителна антихипертензивна ефективност с продължителен ефект при еднократно дневно дозиране и добро покритие на сутрешните високорискови часове при събуждане. Елиминира се предимно през бъбреците, като препоръчваната дневна доза е от 10 до 40 mg, но при напреднала бъбречна дисфункция не трябва да надвишава 20 mg (9).

Olmesartan притежава органопротективни ефекти (нефропротективен и анти-атеросклеротичен) и, подобно на другите представители на този клас, е с профил на странични ефекти, подобен на плацебо (10).

Данните от реалната клинична практика доказват антихипертензивната ефективност на olmesartan. При ретроспективен анализ на повече от 73 000 хипертоници редукцията на АН на фона на терапия с olmesartan е по-голяма в сравнение с тази при прием на losartan, valsartan и irbesartan, като разликата в степента на понижение на АН в полза на olmesartan е още по-голяма тогава, когато посочените медикаменти са използвани като монотерапия (11).

При сравнение на olmesartan 20 mg с други представители на класа (candesartan 8 mg и telmisartan 40 mg) при хипертоници с диабет тип 2 (ДТ2) в проучването COTO* се установява, че офисното АН, амбулаторно измереното в дома сутрешно АН и албуминът в урината се понижават в по-голяма степен на фона на терапия с olmesartan в сравнение с останалите два ARB (12).

Мета-анализ на две рандомизирани клинични проучвания с близо 5000 участници сравнява olmesartan с други ARBs и установява, че olmesartan осигурява по-голямо понижение на систолното и диастолното АН в сравнение с losartan и намалява в по-голяма степен систолното АН спрямо valsartan (13).

В група от 1102 болни е сравнена антихипертензивната ефективност на olmesartan 10 mg с ramipril 2.5 mg, като дозата се удвоява на втора и шеста седмица. След 12 седмици, приложението на olmesartan води до значително по-голямо намаление на систолното и диастолно АН в сравнение с ramipril.

Процентът на нормализиране на стойностите на АН също е по-голям на фона на olmesartan (53 спрямо 46%, p<0.05). В същото проучване резултатите се потвърждават и при амбулаторно мониториране на АН, като разликата между двата медикамента е особено изразена в последните шест часа от дозовия интервал (14).

При подобен анализ (olmesartan спрямо ramipril), но в две отделни групи хипертоници - с или без МетС - отново се установява по-изразена антихипертензивна ефективност на olmesartan спрямо ramipril, независимо от метаболитния статус (15).

При възрастни пациенти (от 65 до 74, и над 75 години) olmesartan е свързан с по-малка степен на понижение на диастолното АН при болните с изолирана систолна АХ (5 mmHg) в сравнение с понижението при тези със систолно-диастолна АХ (15.2 mmHg, p<0.0001). Заключението на авторите е, че olmesartan може безопасно да се прилага при възрастни хора с изолирана систолна АХ (16).

Друг фактор, който е от съществено значение при лечение с ARB, дозирани веднъж дневно, е покритието на ранните сутрешни часове. При оценка на ефектите на отделните представители на този клас през последните четири часа от интер-дозовия период, се установява, че olmesartan и telmisartan осигуряват значително понижение на АН през този интервал (17).

Друго сравнение между olmesartan, losartan, valsartan и irbesartan показва по-изразено понижение на систолното и диастолно АН през последните четири часа преди приема на следващата таблетка за olmesartan в сравнение с трите останали ARBs (18).

Повишените стойности на АН са свързани със значителен сърдечносъдов риск. Поради това е от съществено значение да се постигне бързо нормализиране на АН след иницииране на антихипертензивна терапия.

При анализиране на бързината на настъпване на ефект, olmesartan отново демонстрира благоприятни характеристики - доказано е по-бързо нормализиране на стойностите на АН за olmesartan при сравнение с amlodipine (19), candesartan (20), losartan, valsartan и irbesartan (21).

Ефективност на комбинираната терапия olmesartan + amlodipine

Ефективността на комбинацията olmesartan + amlodipine е доказана в голям брой клинични проучвания. COACH* е двойно-сляпо плацебо-контролирано изпитване с 1923 участници с нелекувана АХ, рандомизирани на осемседмична монотерапия с olmesartan 20-40 mg или с amlodipine 5-10 mg, или на комбинирана терапия olmesartan + amlodipine във всеки един от възможните дозови варианти (22).

Редукцията на систолното и диастолно АН на фона на комбинирана терапия е значително по-висока в сравнение с монотерапията със съответните дози на медикаментите. Антихипертензивният ефект прогресивно нараства при титриране на дозите.

Около 85% от максималния антихипертензивен ефект се постига още през първите две седмици от лечението. Значително по-голям процент от пациентите на комбинирана терапия (близо 50%) достигат до прицелните стойности на АН в сравнение с всяка една от монотерапиите.

Други две рандомизирани и заслепени клинични проучвания сравняват ефекта от добавяне на olmesartan с плацебо при 755 хипертоници с неадекватен контрол на АН на фона на монотерапия с amlodipine (23) и от добавянето на amlodipine спрямо плацебо при лица на монотерапия с olmesartan, но без достигане до прицелните нива на АН (24).

И двете изследвания показват значително понижение на систолното и диастолно АН на фона на комбинирана терапия olmesartan + amlodipine спрямо добавянето на плацебо към всеки един от вариантите на монотерапия.

AZTEC* е отворено проучване с титриране на дозите при 185 хипертоници, при които след четириседмичен прием на плацебо се инициира 12-седмично активно лечение - първоначално с amlodipine 5 mg, след което на всеки три седмици ако АН остава >/=120/80 mmHg терапията се титрира до olmesartan + amlodipine 20/5 mg, 40/5 mg и 40/10 mg (25).

Проведено е амбулаторно мониториране на АН, при което се установява, че степента на редукция на систолното и диастолно АН след 12 седмици на активно лечение е съответно 21 mmHg и 13 mmHg спрямо изходните стойности, като 71% от болните достигат до прицелните стойности при амбулаторно мониториране на АН (<130/80 mmHg).

BP-CRUSH* е подобно на AZTEC проучване с отворен дизайн и степенно титриране на дозите на антихипертензивните медикаменти и 20 седмици активно лечение (26). Включени са 999 пациенти с неконтролирана АХ на фона на монотерапия.

Дизайнът на проучването позволява добавяне на hydrochlorothiazide (HCT) към комбинацията olmesartan + amlodipine с титриране до максимална доза 40/10/25 mg на четири-седмични интервали ако АН остава >120/70 mmHg. По този начин прицелните стойности на систолното АН (<140 mmHg или <130 mmHg при диабетици) се постигат при 76% от участниците.

Предимства на комбинираната терапия olmesartan + amlodipine при хипертоници с МетС

Целта на проучването OLAS* е да оцени ефекта на две различни комбинации с olmesartan: olmesartan + amlodipine и olmesartan + НСТ, върху възпалителните маркери (С-реактивен протеин - CRP, тумор-некрозис фактор - TNF алфа, интерлевкини - IL и адхезионни молекули) и върху честотата на новопоявил се ДТ2 при хипертоници без анамнеза за диабет, но с наличие на МетС (27).

Приета е дефиницията на МетС според Международната диабетна федерация за европеидната популация (28): обиколка на талията >94 cm при мъжете и >80 cm при жените, и поне два от следните критерии:

- Триглицериди >1.7 mmol/l

- Холестерол в липопротеините с висока плътност (HDL-C) <1.03 mmol/l при мъжете и <1.29 mmol/l при жените

- Кръвна глюкоза на гладно >5.6 mmol/l

- АН >135/80 mmHg

Изследвани са 120 участници с МетС и АХ, при които антихипертензивната терапия, ако има такава, се спира за три до пет седмици преди включването. Пациентите са рандомизирани на olmesartan + amlodipine 20/5 mg или на olmesartan + НСТ 20/12.5 mg и проследени 18 месеца.

На третия месец, ако систолното АН все още е >140 mmHg, първоначалните дози на комбинираната терапия се удвояват, на шестия месец се добавя doxazosin 4 mg, а на деветия - дозата се удвоява, ако горното условие не е изпълнено.

Проследяват се АН, кръвната глюкоза на гладно, метаболитни параметри (инсулинова чувствителност и адипонектин) и възпалителни маркери (TNF алфа, СRP, IL1 бета, 6 и 8, интрацелуларна адезионна молекула 1 - ICAM 1 и съдова клетъчно-адхезионна молекула 1 - VCAM 1), както и албуминурия.

Установява се, че понижението на АН е еднакво в двете рамена на проучването, като 80% от участиците достигат до прицелните стойности на АН. Редукцията на албуминурията също не се различава между групите (50%).

Единствено комбинацията olmesartan + amlodipine, обаче, повлиява благоприятно метаболитните параметри (индексът на инсулинова резистентност намалява с 24%, р<0.01, плазменият адипонектин се повишава с 16%, p<0.05) и значително понижава всички възпалителна маркери спрямо изходните им стойности.

Терапията с olmesartan + НСТ не повлиява метаболитните параметри и възпалителните маркери, с изключение на С-реактивния протеин, чиито стойности се намаляват съществено спрямо изходните и в двете изследвани подгрупи, без да се отчита значима разлика между тях.

ДТ2 се диагностицира за първи път по време на проследяването при трима болни (5%) в групата с olmesartan/amlodipine, докато в групата с olmesartan/HCT това се наблюдава при 11 от участниците (18.3%) - относителна редукция на риска за новопоявил се ДТ2 - 13.3%, р =0.02.

Поносимост

В клиничните проучвания, които сравняват комбинираната терапия olmesartan + amlodipine спрямо съответните монотерапии, честотата на нежеланите лекарствени реакции е от 5.3 до 7.7% при комбинираната терапия в сравнение със 7.4 и 8.9% съответно при пациентите на монотерапия с amlodipine или olmesartan (29).

Изводите за клиничната практика:

- Olmesartan осигурява ефективен контрол на АН, при по-изразена антихипертензивна ефикасност в сравнение с други представители на РААС блокерите, с бързо нормализиране на стойностите на АН, добро покритие на ранните сутрешни часове и доказана ефективност и безопасност при напреднала възраст

- МетС се среща при около половината от хипертониците и значително увеличава сърдечносъдовия риск

- Пациентите с МетС и АХ обикновено се нуждаят от комбинирана антихипертензивна терапия

- Комбинацията РААС блокер и ССВ е особено подходяща при хората с АХ и МетС, поради благоприятното повлияване върху метаболитния профил от страна на РААС и неутралния ефект на ССВ

- Антихипертензивният ефект от терапия с olmesartan + amlodipine е значително по-силен в сравнение с всеки един от компонентите като монотерапия и позволява достигане до прицелните стойности на АН при голяма част от пациентите

- Терапията с olmesartan + amlodipine се отразява по-благоприятно върху метаболитния и възпалителния профил на болните с АХ и МС в сравнение с olmesartan + НСТ

- Честотата на новодиагностициран диабет при хипертониците с МетС е по-ниска тогава, когато антихипертензивната терапия включва olmesartan и amlodipine, в сравнение с olmesartan и НСТ

- Комбинираната антихипертензивна терапия olmesartan + amlodipine е добре поносима с честота на срещане на нежелани лекарствени реакции подобна на и дори по-ниска от тази при монотерапия с отделните й компоненти

Доц. д-р Яна СИМОВА

Доц. д-р Иво ПЕТРОВ

Аджибадем Сити Клиник Сърдечносъдов център - УМБАЛ, София

* Акроними на клинични проучвания:

COTO - Candesartan to Olmesartan or Telmisartan to Olmesartan in hypertensive patients with type 2 diabetes

COACH - Combination of Olmesartan Medoxomil and Amlodipine Besylate in Controlling High Blood Pressure

AZTEC - AZOR Trial Evaluating Blood Pressure Reduction and Control

BP-CRUSH - Blood Pressure Control in All Subgroups with Hypertension

OLAS - OLmesartan/Amlodipine vs olmesartan/hydrochlorothiazide in metabolic Syndrome

Използвани източници:

1. Duprez D. Treatment of isolated systolic hypertension in the elderly. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2012; 10(11):1367-73 www.tandfonline.com/doi/full/10.1586/erc.12.117

2. Chaudhry K., Chavez P., Gasowski J. et al. Hypertension in the elderly: some practical considerations. Cleve Clin J Med. 2012; 79(10):694-704 www.mdedge.com/ccjm/article/95670/cardiology/hypertension-elderly-some-practical-considerations

3. Barrios V., Escobar C., Caldero’n A. et al. Prevalence of the metabolic syndrome in patients with hypertension treated in general practice in Spain: an assessment of blood pressure and lowdensity lipoprotein cholesterol control and accuracy of diagnosis. J Cardiometab Syndr 2007; 2: 9-15 http://citeseerx.ist.psu.edu/viewdoc/download?doi=10.1.1.851.2899&rep=rep1&type=pdf

4. Schillaci G., Pirro M., Vaudo G. et al. Prognostic value of the metabolic syndrome in essential hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 1817-1822 www.sciencedirect.com/science/article/pii/S073510970400436X

5. Liu S., Guo Z., Hu X. et al. Risks for type-2 diabetes associated with the metabolic syndrome and the interaction between impaired fasting glucose and other components of metabolic syndrome the study from Jiangsu, China of 5 years follow-up. Diabetes Res Clin Pract 2008; 81: 117-123 www.diabetesresearchclinicalpractice.com/article/S0168-8227(08)00114-9/abstract

6. Elliott W., Meyer P. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network metaanalysis. Lancet 2007; 369: 201-207 www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(07)60108-1/fulltext

7. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. European Heart Journal 2013; 34;2159-2219 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/ehj/34/28/2159.full.pdf

8. Wald D., Law M., Morris J. et al. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J Med. 2009;122(3):290-300 www.amjmed.com/article/S0002-9343(08)00992-3/abstract

9. Scott L., McCormack P. Olmesartan medoxomil: a review of its use in the management of hypertension. Drugs. 2008; 68(9):1239-72 www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18547134

10. Scott L., McCormack P. Olmesartan medoxomil: a review of its use in the management of hypertension. Drugs. 2008; 68(9):1239-1272 http://link.springer.com/article/10.2165/00003495-200868090-00005

11. Ram C., Ramaswamy K., Qian C. et al. Blood pressure outcomes in patients receiving angiotensin II receptor blockers in primary care: a comparative effectiveness analysis from electronic medical record data. J Clin Hypertens (Greenwich). 2011; 13(11):801-12 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1751-7176.2011.00539.x/pdf

12. Daikuhara H., Fukunaga K., Ohshima T. Difference in the effects of switching from candesartan to olmesartan or telmisartan to olmesartan in hypertensive patients with type 2 diabetes: the COTO study. Drug Design, Development and Therapy 2014:8 219-226 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3933665/

13. Wang L., Zhao J., Liu B. et al. Antihypertensive effects of olmesartan compared with other angiotensin receptor blockers: a meta-analysis. Am J Cardiovasc Drugs. 2012; 12(5):335-44 www.crd.york.ac.uk/crdweb/ShowRecord.asp?ID=12012046379

14. Malacco E., Omboni S., Volpe M. et al. Antihypertensive efficacy and safety of olmesartan medoxomil and ramipril in elderly patients with mild to moderate essential hypertension: the ESPORT Study. J Hypertens. 2010; 28(11):2342-50 https://link.springer.com/article/10.1007/BF03297633

15. Omboni S, Malacco E., Mallion J. et al. Antihypertensive efficacy and safety of olmesartan medoxomil and ramipril in elderly mild to moderate essential hypertensive patients with or without metabolic syndrome: a pooled post hoc analysis of two comparative trials. Drugs Aging. 2012; 29(12):981-92 www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/articles/23179896/

16. Saito I., Kushiro T., Hirata K. et al. The use of olmesartan medoxomil as monotherapy or in combination with other antihypertensive agents in elderly hypertensive patients in Japan. J Clin Hypertens (Greenwich). 2008; 10(4):272-9

17. Fabia M., Abdilla N., Oltra R. et al. Antihypertensive activity of angiotensin II AT1 receptor antagonists: a systematic review of studies with 24 h ambulatory blood pressure monitoring. J Hypertens 2007; 25:1327-36 https://insights.ovid.com/pubmed?pmid=17563549

18. Smith D., Dubiel R., Jones M. Use of 24-hour ambulatory blood pressure monitoring to assess antihypertensive efficacy: a comparison of olmesartan medoxomil, losartan potassium, valsartan, and irbesartan. Am J Cardiovasc Drugs 2005; 5(1):41-50 www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15631537

19. Basile J., Chrysant S. The importance of early antihypertensive efficacy: the role of angiotensin II receptor blocker therapy. J Hum Hypertens 2006; 20:169-75 www.nature.com/jhh/journal/v20/n3/full/1001972a.html?foxtrotcallback=true

20. Brunner H., Stumpe K., Januszewicz A. Antihypertensive efficacy of olmesartan medoxomil and candesartan cilexetil assessed by 24-hour ambulatory blood pressure monitoring in patients with essential hypertension. Clin Drug Investig 2003; 23:419-30 www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17535053

21. Oparil S., Williams D., Chrysant S. et al. Comparative efficacy of olmesartan, losartan, valsartan, and irbesartan in the control of essential hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich) 2001; 3:283-91,318 https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs40264-014-0239-7

22. Chrysant S., Melino M., Karki S. et al. The combination of olmesartan medoxomil and amlodipine besylate in controlling high blood pressure: COACH, a randomized, double-blind, placebo-controlled, 8-week factorial efficacy and safety study. Clin Ther.2008; 30(4):587-604 www.clinicaltherapeutics.com/article/S0149-2918(08)00141-0/abstract

23. Volpe M., Brommer P., Haag U. et al. Efficacy and tolerability of olmesartan medoxomil combined with amlodipine in patients with moderate to severe hypertension after amlodipine monotherapy: a randomized, double-blind, parallel-group, multicentre study. Clin Drug Investig.2009; 29(1):11-25 http://link.springer.com/article/10.2165/0044011-200929010-00002

24. Barrios V., Brommer P., Haag U. et al. Olmesartan medoxomil plus amlodipine increases efficacy in patients with moderate-to-severe hypertension after monotherapy: a randomized, double-blind, parallel-group, multicentre study. Clin Drug Investig.2009; 29(7):427-439 http://link.springer.com/article/10.2165/00044011-200929070-00001

25. Punzi H., Neutel J., Kereiakes D. et al. Efficacy of amlodipine and olmesartan medoxomil in patients with hypertension: the AZOR Trial Evaluating Blood Pressure Reductions and Control (AZTEC) study. Ther Adv Cardiovasc Dis. 2010; 4(4):209-221 http://tak.sagepub.com/content/4/4/209.abstract

26. Weir M., Hsueh W., Nesbitt S. et al. Effects on BP control of amlodipine (AML)/olmesartan medoxomil (OM), with or without hydrochlorothiazide (HCTZ), in patients not controlled by prior antihypertensive monotherapy (late breaker at the American Society of Hypertension 25th Annual Scentific Meeting, New York). J Clin Hypertens (Greenwich) 2010;12(7):536

27. Martinez-Martin F., Rodriguez-Rosas H., Peiro-Martinez I. Olmesartan/amlodipine vs olmesartan/hydrochlorothiazide in hypertensive patients with metabolic syndrome: the OLAS study. J Human Hypertens 2011; 25:346-353 www.nature.com/jhh/journal/v25/n6/full/jhh2010104a.html

28. Alberti G., Zimmet P., Shaw J. The metabolic syndrome - a new worldwide definition. Lancet 2005; 366: 1059-1062 www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(05)67402-8/fulltext

29. Kreutz R. Olmesartan/amlodipine: a review of its use in the management of hypertension. Vasc Health Risk Manag. 2011; 7: 183-192 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3072742/pdf/vhrm-7-183.pdf