Подходящата антиагрегантна терапия за миокарден инфаркт при високорискови пациенти

Обсъждаме правилния избор и продължителността на лечението с антиагрегантна терапия в контекста на клиничен случай с миокарден инфаркт (МИ) и повишен сърдечносъдов риск.

Клиничен случай

Представяме жена на 82 години с дългогодишна артериална хипертония (АХ), но напоследък с по-ниски стойности на артериалното налягане (АН). Отрича диабет, не пуши, телесното тегло е нормално - 69 kg при ръст 165 cm. Обслужва се самостоятелно и е физически активна. Приемала е антихипертензивна терапия, но към момента не приема никакви медикаменти.

През юли 2016 година е докарана в Аджибадем Сити Клиник - Сърдечносъдов център - София от Спешна медицинска помощ четири часа след началото на остра гръдна болка, съпроводена с изпотяване, гадене и повръщане и ЕКГ данни за остър преден МИ с елевация на ST сегмента (STEMI).

При постъпването жената е в увредено общо състояние, с дребни влажни хрипове в основите, ритмична сърдечна дейност със сърдечна честота 120 уд/мин, АН 90/60 mmHg, систолен шум на сърдечния връх с апикална пропагация.

ЕКГ показва предсърдна тахикардия с променлив блок, лява електрическа ос, QS форми с ST елевации до 5 mm V1-5, ST елевации до 1 mm в I и aVL, и реципрочни ST депресии до 1 mm II, III, aVF.

Ехокардиографското изследване показа предно-върхова и латерална зона на хипо- акинезия, понижена систолна функция на лява камера (ЛК) - фракция на изтласкване (ФИ) 35%, високостепенна митрална инсуфициенция, повишено систолно налягане в артерия пулмоналис.

Лабораторните изследвания към момента на хоспитализация показват повишени маркери за миокардна некроза, бъбречна дисфункция и дислипидемия: креатинин фосфо-киназа (CPK) 466 U/l; MB фракция на СРК 44 U/l; Тропонин Т (TnT) 397 ng/l; креатинин 98 mcmol/l; гломерулна филтрация (eGFR) 46 ml/min/1.73m2; общ холестерол (ОХ) 4.5 mmol/l; холестерол в липопротеините с ниска плътност (LDL-С) 2.5 mmol/l; холестерол в липопротеините с висока плътност (HDL-С) 1.8 mmol/l; триглицериди (ТГ) 1.0 mmol/l.

Ясно е, че пациентката е с остър преден STEMI, в увредено състояние, с тахикардия и тенденция към хипотония, понижена систолна функция на ЛК, високостепенна митрална инсуфициенция и данни за бъбречно заболяване, за което, ако приемем че е хронично (ХБЗ) (въпреки че нямаме данни за наличието му през последните три месеца), бихме класифицирали като умерено по степен - категория 3а.

Болната е с индикации за спешна селективна коронарна артериография (СКАГ) и вероятно провеждане на първична перкутанна коронарна интервенция (PCI). Възниква въпросът:

Какъв антиагрегант да дадем преди ангиозала?

Според настоящото ръководство за поведение при STEMI на Европейското кардиологично дружество, средство на избор за двойна антиагрегантна терапия (ДААТ) в допълнение към ацетилсалицилова киселина (ASA) е ticagrelor (1). Prasugrel може да се приложи само при болни, които преди това не са приемали clopidogrel, нямат анамнеза за инсулт или транзиторна исхемична атака (ТИА) и са на възраст под 75 години.

Clopidogrel идва в съображение само тогава, когато ticagrelor или prasugrel не са налични или са противопоказани. Така започнатата ДААТ следва да се продължи 12 месеца след STEMI.

В основата на тези препоръки са резултатите от проучването PLATO*: 18 624 участници с остър коронарен синдром (ОКС) със или без елевация на ST сегмента, рандомизирани на ticagrelor 180 mg натоварваща доза и 90 mg два пъти дневно поддържаща доза или на clopidogrel в добавка към ASA и проследени за една година (2).

Първичната комбинирана крайна цел (сърдечносъдова смъртност, МИ или инсулт) се понижава съществено при терапия с ticagrelor в сравнение с clopidogrel: 9.8 и 11.7%, съответно (p <0.001). Разликата в ефикасността на лечението се изявява още на 30-ия ден и се увеличава до края на периода на проследяване.

Приемът на ticagrelor води, също така, до значителна редукция на общата смъртност, на МИ и на тромбозата в стента в сравнение с clopidogrel. Групите на лечение с ticagrelor и clopidogrel не се различават значимо помежду си по отношение на честотата на PLATO общо значително кървене (11.6 и 11.2%, р=0.43), както и по честотата на фатални или животозастрашаващи хеморагии.

Има ли значение бъбречното заболяване при избора на антиагрегантна терапия при остър STEMI?

Редуцираната бъбречна функция е свързана с по-лоша прогноза и повишен риск за кървене при пациентите с ОКС. Това би могло да промени съотношението полза/риск при използването на антиагреганти.

Отговорът на поставения въпрос идва отново от проучването PLATO. Още началният анализ на данните показва, че резултатите остават валидни в различни подгрупи според възраст, пол, телесно тегло, наличие на диабет тип 2 (ДТ2), предходен инсулт или ТИА, тип на ОКС, бъбречна функция, предходен прием на clopidogrel и др (2).

В отделен поданализ на PLATO се доказва, че при болни с ОКС на фона на хронично бъбречно заболяване (ХБЗ) ticagrelor в сравнение с clopidogrel съществено понижава честотата на исхемичните крайни цели и смъртността, без значимо повишение на клинично значимото кървене (3).

Данни от централна лаборатория за стойностите на серумния креатинин са налични при 15 202 (81.9%) от участниците в PLATO и за тях е изчислен креатининов клирънс по формулата на Cockcroft Gault. С данни за ХБЗ (клирънс на креатинин <60 ml/min) са 3237 души.

В тази група ticagrelor спрямо clopidogrel съществено намалява честотата на първичната крайна цел: 17.3 спрямо 22% (съотношение на риска - hazard ratio - HR 0.77; 95% доверителен интервал - ДИ: 0.65-0.90), с намаление на относителния риск от 23%. Понижението на абсолютния риск при пациентите с ХБЗ е по-голямо от това за групата без ХБЗ.

На фона на ХБЗ ticagrelor намалява общата смъртност в сравнение с clopidogrel: 10% спрямо 14%; HR, 0.72; 95% ДИ: 0.58-0.89. Честотата на клинично значимо кървене, фатални хеморагии и на не-свързаното с аорто-коронарен байпас значително кървене не се различава съществено между двете групи.

В конкретния случай, на базата на наличните данни за неоспорими ползи, избрахме следната стратегия: пациентката беше натоварена с ticagrelor в доза 180 mg и ASA 300 mg и вкарана в ангиозала.

Установи се триклонова коронарна болест с хронична оклузия на дясна коронарна артерия (RCA) при десен тип циркулация, 60% стеноза на първи маргинален клон (ОМ1) и остра тромботична оклузия на лява предна десцендентна артерия (LAD) - виновният за инфаркта съд. Проведе се първична PCI с имплантиране на два медикамент-излъчващи стента (DES) на LAD.

След процедурата отчетохме обратно развитие на описаните ЕКГ промени, но с персистиране на QS форми и ST елевация до 1 mm V1-4. Максималният ензимен излив беше CPK 3 456 U/l, MB фракция на СРК 406 U/l, TnT >10 000 ng/l.

По време на постпроцедурния период имахме следните проблеми: персистиращата предсърдна тахикардия с блок 2:1 водеше до постоянна висока камерна честота - 120-140 уд/мин, която не се повлияваше от приема на бета-блокер и задълбочаваше тенденцията към хипотония. Това наложи провеждане на електрокардиоверсио на втори постпроцедурен ден след насищане с амиодарон, след което беше възстановен синусов ритъм.

На третия постпроцедурен ден отчетохме повишение на серумния креатинин до 133 mcmol/l, eGFR 32 ml/min/1.73m2, т.е. разви се контраст-индуцирана нефропатия, за дефинирането на която е необходимо повишение на изходния креатинин след контрастно изследване с >/=25%.

След адекватна хидратация, едновременно с ниски дози интравенозен бримков диуретик, на шести ден след интервенцията стoйностите на креатинина се върнаха почти до изходните - 102 mcmol/l.

Изписахме болната на седми постпроцедурен ден на терапия: ticagrelor - 2 х 90 mg, АSА - 75 mg, rosuvastatin - 10 mg, metoprolol succinat - 25 mg, с препоръка за постепенно титриране на дозата на бета-блокера и евентуално включване на инхибитор на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEi) към терапия според стойностите на АН и СЧ.

Дали не трябваше да включим антикоагулант?

Предсърдната тахикардия, за разлика от предсърдното мъждене или трептене, не се характеризира с повишен тромбемболичен риск и не налага хронична антикоагулантна терапия (4).

Това е благоприятно за нашата пациентка, тъй като от една страна необходимостта от тройна антитромбоцитна терапия би увеличило значително риска за кървене (изходно висок, поради възрастта и бъбречното заболяване).

От друга страна при използване на тройна антитромбоцитна терапия, двата антиагреганта в добавка към антикоагуланта следва да са ASA и clopidogrel, тъй като по-мощните антиагреганти ticagrelor и prasugrel в тази ситуация са свързани с съществен риск за хеморагия (5). Това би лишило нашата високорискова болна от ползите от терапията с ticagrelor по отношение понижение на честотата на нежелани сърдечносъдови събития (МАСЕ) и смъртността.

Проследяване

След изписване проследявахме пациентката редовно и сравнително често, поради усложненото протичане на МИ и високо-рисковия й профил. Тя остана в синусов ритъм, с ЕКГ данни за преден цикатрикс с фиксирана ST елевация V1-4, без анамнестични данни за аритмия. Проведохме Холтер ЕКГ, на който също не установихме епизоди на надкамерна тахикардия или предсърдно мъждене.

Ехокардиографски систолната функция на ЛК се подобри, като ФИ нарастна до 44%. Сегментните нарушения се задържаха - предно-върхова а- дискинетична зона, без оформяне на аневризма. Митралната регургитация се редуцира до умерена.

Креатининът се задържа трайно под 100 mcmol/l, при eGFR варираща между 40 и 50 ml/min/1.73m2. При всеки преглед насочено разпитвахме пациентката за кървене и странични ефекти, каквито тя отричаше.

Давахме насочени инструкции да не се включват допълнителни медикаменти към терапията, особено нестероидни или стероидни противовъзпалителни средства, без да се проведе консултация с кардиолог.

До третия месец след инфаркта успяхме да титрираме дозата на бета-блокера до metoprolol succinat 50 mg и включихме ниска доза ACEi - ramipril 2.5 mg. На края на първата година (юли 2017 година) терапията беше: ticagrelor - 2 х 90 mg, АSА - 75 mg, rosuvastatin - 10 mg, metoprolol succinat 75 mg, ramipril 5 mg.

Сега, след като една година от инфаркта на миокарда е изтекла и болната е стабилна, възниква въпросът:

Да спрем ли ДААТ и да останем на моноантиагрегантна терапия с ASA?

Всъщност, не. По данни на шведския анализ APOLLO HELICON при 76 687 участници, преживели МИ без повторен инцидент през първата година, един от всеки пет случая получава отново МИ или инсулт, или сърдечносъдова смърт в рамките на три години (5).

Правилната стратегия се очертава според резултатите от проучването PEGASUS-TIMI-54* (7): при добра поносимост пациентът с висок атеротромботичен риск може да бъде оставен на ДААТ за още от една до три години допълнително.

PEGASUS-TIMI 54 включва 21 162 участници с анамнеза за МИ от една до три години преди включване, и на терапия с ниска доза ASA. Всички болни имат поне един допълнителен рисков фактор като напреднала възраст (>/=65 години), диабет на терапия, втори предшестващ МИ, ангиографски документирана многоклонова коронарна болест или ХБЗ с eGFR <60 ml/min/1.73 m2, което не е в крайна фаза.

Ако се върнем на описания от нас случай, можем да видим, че жената се вписва перфектно в популацията на PEGASUS-TIMI 54 с преживян STEMI преди една година, възраст 82 години, триклонова коронарна болест и наличие на ХБЗ.

В PEGASUS-TIMI 54 пациентите, рандомизирани на ticagrelor 90 mg два пъти дневно, ticagrelor 60 mg два пъти дневно или на плацебо, получават към терапията ниска доза ASA. Първичната крайна цел в проучването е повлияването на комбинираната честота на сърдечносъдова смърт, МИ или инсулт.

Установява се, че честотата на настъпване на първичния комбиниран проследяван показател за ефикасност намалява значимо на фона на терапия и с двете дози ticagrelor спрямо плацебо на 36-ия месец от проследяването (в проучването пациентите са проследени за период от средно 33 месеца) - 7.8% в групата с ticagrelor 60 mg и 7.9% в групата с ticagrelor 90 mg спрямо 9.0% на фона на плацебо (съответно p=0.004 и p=0.008).

Това означава, че 79 души трябва да бъдат лекувани с ticagrelor 60 mg + ASA вместо с монотерапия с ASA за 3 години, за да се предотврати едно голямо сърдечносъдово събитие (сърдечносъдова смърт, МИ или инсулт).

Общата смъртност е сходна между трите групи. Честотата на ТIMI значително кървене е по-висока на фона на ticagrelor в сравнение с плацебо, но фаталните и интракраниалните кръвоизливи не са сигнификатно повече в групите на ticagrelor спрямо плацебо групата. Двете дози на ticagrelor показват сходен профил на ефикасност, но дозата от 60 mg демонстрира по-добър профил на безопасност.

Рискът за кървене беше един от факторите, които ни притесняваше при нашата пациентка. Но тя преживя първата година след ОКС на фона на ДААТ с ticagrelor и ASA без хеморагични инциденти.

Имайки предвид от една страна, че пациентката е толерирала добре терапията с ticagrelor 90 mg два пъти дневно и от друга резултатите от PEGASUS-TIMI 54 с ticagrelor 60 mg два пъти дневно след първата година, потенциално бихме очаквали добра поносимост при удължаване на ДААТ.

Приложението на ticagrelor в PEGASUS-TIMI 54 води до ранни ползи - подобрява прогнозата (понижава честотата на първичната крайна цел с 16%) още през първата година, като кривите, илюстриращи ефикасността, продължават да се раздалечават (ползите персистират и се увеличават) до края на проследяването (8).

При анализ на болните, които успешно завършват първата година на лечението, продължаването на приема на ticagrelor понижава с 20% комбинираната честота на сърдечносъдова смъртност, МИ или инсулт през следващите две години.

Тези последни данни дават отговора и на следващия логичен въпрос:

Какво ще направим с прилаганата ДААТ (ticagrelor 60 mg два пъти дневно + ASA 75 mg) през юли 2018 година?

Ако пациентката е стабилна, няма кървене или нежелани лекарствени реакции, ще продължим ДААТ за още две години.

Разбира се, всеки пациент е индивидуален, и това, което е валидно за общата популация на едно проучване, не е задължително да е релевантно в конкретен клиничен случай. PEGASUS-TIMI 54 е много голямо клинично проучване (21 162 участници), което прави възможно провеждането на различни под-анализи.

При конкретната пациентка ни интересува дали наличието на ХБЗ променя по някакъв начин ползите и рисковете от продължаването на ДААТ с ticagrelor след първата година?

От 20 898 участници с данни за концентрация на серумен креатинин в PEGASUS-TIMI 54 близо една четвърт (23%, 4849 лица) са с ХБЗ и eGFR <60 ml/min/1.73 m2. Тези пациенти са с по-висок риск за МАСЕ в хода на тригодишното проследяване в сравнение с групата с нормална бъбречна функция (9).

Влошената бъбречна функция е независим предиктор за MACE. Редукцията на относителния риск за MACE при терапия с ticagrelor е сходна в групите с и без ХБЗ (HR 0.81 с 95% ДИ: 0.68-0.96, при болните с eGFR /=60 ml/min/1.73 m2, p за взаимодействие =0.44).

Поради по-високия абсолютен риск в първата група, обаче редукцията на абсолютния риск за МАСЕ при терапия с ticagrelor е по-голямa при пациентите с ХБЗ в сравнение с тези без ХБЗ - 2.7 спрямо 0.63%.

Относителният риск за TIMI значително кървене с ticagrelor (ticagrelor общо спрямо плацебо) е сходен в групата с и без ХБЗ (р за взаимодействие =0.38). Този извод се отнася и за абсолютния риск за TIMI значително кървене с ticagrelor (ticagrelor общо спрямо плацебо).

Относителният риск за TIMI незначително кървене също е по-висок, в съответствие с резултатите от проучването PEGASUS-TIMI 54, в групата на ticagrelor, независимо от бъбречната функция (p за взаимодействие =0.98 за ticagrelor общо).

Следователно, за нашия случай с ХБЗ понижението на риска за МАСЕ при продължаване на ДААТ с ticagrelor ще бъде още по-изразено. От друга страна профилът на безопасност на терапията изглежда сходен, независимо от наличието на ХБЗ.

А дали наличието на триклонова болест има отношение към ползите и риска на дългосрочната ДААТ?

Да, наличието на многоклонова коронарна болест повишава исхемичния риск и ползата от дългосрочна ДААТ би могла да бъде по-изразена. 59% от участниците в PEGASUS-TIMI 54 са с многоклонова коронарна болест (10).

Честотата на първичната крайна цел в тази група е сходна с тази при болните без многоклонова коронарна болест, но броят на коронарните инциденти в първата група е по-висок.

Ползата от приложение на ticagrelor по отношение на комбинираната честота на сърдечносъдова смъртност, МИ или инсулт остава сходна в двете групи, но при пациентите с многоклонова коронарна болест и поставен стент се наблюдава 25% понижение на коронарните инциденти на фона на приложение на ticagrelor.

Изводите за клиничната практика:

- При пациенти с ОКС трябва да се започне ДААТ

- ДААТ с ticagrelor + ASA е за предпочитане пред тази с clopidogrel + ASA при липса на противопоказания

- Резултатите от PLATO показват намалена честота на сърдечносъдови събития и понижена смъртност на фона на ticagrelor в сравнение с clopidogrel

- Тези резултати остават валидни и при болни с ХБЗ, като при тях понижението на абсолютния риск е дори по-голямо в сравнение с групата без ХБЗ

- Повишеният исхемичен риск персистира дори и след изтичане на периода на препоръчваната едногодишна ДААТ

- При пациенти с преживян МИ преди повече от една година и висок риск за атеротромботично събитие, ticagrelor 2 х 60 mg значимо понижава риска за МАСЕ (сърдечносъдова смъртност, МИ или инсулт) (спрямо монотерапия с ASA)

- Ползите от приложението на ticagrelor в тази група се изявяват рано, като персистират и нарастват в периода на проследяване

- Резултатите за ефикасност и безопасност от PEGASUS-TIMI 54 остават валидни при изследване в различни подгрупи

- При пациентите с по-висок изходен сърдечносъдов риск, каквито са болните с ХБЗ, абсолютните ползи от приложението на ticagrelor са по-големи

- В групата с триклонова коронарна болест приложението на ticagrelor след първата година след ОКС води до допълнителни ползи (освен тези за общата популация на PEGASUS-TIMI 54) - понижение на честотата на коронарните инциденти

Доц. д-р Яна СИМОВА

Доц. д-р Иво ПЕТРОВ

Аджибадем Сити Клиник Сърдечносъдов център - УМБАЛ, София

Използвани съкращения:

PLATO - Platelet Inhibition and Patient Outcomes

PEGASUS-TIMI 54 - Patients with Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared to Placebo on a Background of Aspirin-Thrombolysis in Myocardial Infarction 54

SWEDEHEART - Swedish Web System for Enhancement and Development of Evidence-Based Care in Heart Disease Evaluated According to Recommended Therapies

Използвани източници:

1. Steg G., James S., Atar D. et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. European Heart Journal (2012) 33, 2569-2619 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/ehj/33/20/2569.full.pdf

2. Wallentin L., Becker R., Budaj A. еt al. for the PLATO Investigators. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009; 361:1045-1057 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0904327

3. James S., Budaj A., Aylward P. et al. Ticagrelor Versus Clopidogrel in Acute Coronary Syndromes in Relation to Renal Function. Results From the Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) Trial. Circulation. 2010; 122:1056-1067 http://circ.ahajournals.org/content/122/11/1056

4. Blomstrom-Lundqvist C., Scheinman M., Aliot E. et al. ACC/AHA/ESC Guidelines for the management of patients with supraventricular arrhythmias. Europ Heart J 2003;24:1857-1897 www.escardio.org/static_file/Escardio/Guidelines/publications/SVAguidelines-SVA-FT.pdf

5. Kirchhof P., Benussi S., Kotecha D. et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal 2016; 37:2893-2962 https://academic.oup.com/eurheartj/article-lookup/doi/10.1093/eurheartj/ehw210

6. Jernberg T., Hasvold P., Henriksson M. et al. Cardiovascular risk in post-myocardial infarction patients: nationwide real world data demonstrate the importance of a long-term perspective. Eur Heart J. 2015; 36(19):1163-70 https://academic.oup.com/eurheartj/article-lookup/doi/10.1093/eurheartj/ehu505

7. Bonaca M., Bhatt D., Cohen M. et al., on behalf of the PEGASUS-TIMI 54 Steering Committee and Investigators. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N Engl J Med 2015; 372:1791-1800 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1500857

8. Bonaca M., Storey R., Theroux P. et al. Consistent benefit of ticagrelor both early and late in patients with prior MI in PEGASUS-TIMI 54. Abstract 19642 at AHA Circulation vol. 132 no. Suppl 3 A19642

9. Magnani G., Storey R., Steg G. et al. Efficacy and safety of ticagrelor for long-term secondary prevention of atherothrombotic events in relation to renal function: insights from the PEGASUS-TIMI 54 trial. Eur Heart J. 2016 Jan 21; 37(4):400-8 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/37/4/400.long

10. Bansilal S., Bonaca M., Cornel J. et al. Efficacy and safety of ticagrelor for long-term secondary prevention of atherothrombotic events in patients with prior mi and multivessel coronary disease: insights from the PEGASUS-TIMI 54 trial. JACC 2016; 67 (13): 2146 http://content.onlinejacc.org/article.aspx?articleid=2510505