Хиперурикемия, артериална ригидност и ефекти от лечението с allopurinol



01/09/2017

Наличието на хиперурикемия и повишена артериална ригидност, по отделно или заедно, повлиява неблагоприятно сърдечносъдовата прогноза. Лечението с allopurinol води не само до понижаване на стойностите на серумната пикочна киселина (ПК), но и до подобряване на еластичността на артериите.

Връзка между хиперурикемията и артериалната ригидност

Ранното съдово стареене (early vascular aging - EVA) и увреждането на таргетните органи са връзката между излагането на рискови фактори и изявата на сърдечносъдови инциденти. Повишената артериална ригидност се приема като непосредствена изява на EVA.

Златен стандарт за измерване на артериална ригидност е определянето на скоростта на пулсовата вълна (pulse wave velocity - PWV) при пропагацията й между каротидната и феморалната артерия - carotid-femoral PWV (cfPWV) (1).

Друг начин за оценка на артериалната ригидност е чрез използването на индекса на усилване (augmentation index - AI). Извежда се от пулсовата вълна, като отразява степента на наслагване на отразената пулсова вълна върху пропагиращата напред вълна - фактор, който зависи от характеристиката на съдовата стена и скоростта на пропагация на вълната.

AI се влияе от сърдечната честота, ръста и възрастта. Поради това, в някои проучвания AI се нормализира за сърдечна честота от 75 удара/минута. AI показва тясна корелация с cfPWV (2).

Италианско проучване изследва връзката между хиперурикемията и аортната ригидност при болни с артериална хипертония (АХ), които до момента не са получавали антихипертензивна терапия и нямат анамнеза за подагра (3).

Този дизайн позволява директна оценка на зависимостта между артериалната ригидност и хиперурикемията при хипертоници, тъй като след включване на антихипертензивна терапия взаимовръзката се променя от комплексното въздействие на медикаментите върху двата компонента. Разбира се, проследяване не е възможно, поради това, че не е етично пациенти с АХ да се оставят без терапия.

Включени са 222 участници на средна възраст 44+/-10 години (60% мъже). Освен стандартните лабораторни показатели, са изследвани серумната ПК, екскрецията на албумин в урината. Измерва се cfPWV.

cfPWV е значително по-висока при хипертониците в най-високия терцил на стойности на ПК, в сравнение с останалите два терцила (10.9+/-2.2, спрямо 10+/-1.8, спрямо 9.9+/-1.7 m/s, p=0.001).

При групиране на болните според средната стойност на cfPWV (10.1 m/s), в групата с по-високи от средните cfPWV стойности серумната ПК е по-висока в сравнение с групата с по-ниски от средните показатели за cfPWV: 340+/-70 mcmol/l спрямо 300+/-70 mcmol/l, p=0.004).

При първоначален анализ се установява корелация между наличието на хиперурикемия и артериална ригидност. Тази корелация, обаче, отслабва след отчитане на влиянието на възраст, пол, средно артериално налягане (АН) и компонентите на метаболитния синдром, и изчезва след корекция за наличието на албуминурия.

Проучването ELSA-Brasil показва, че при здрави хора стойностите на серумната ПК корелират сигнификантно с cfPWV при мъжете, но не и при жените (4). Включени са 1875 мъже и 1713 жени, на средна възраст, съответно, 49 и 50 години. Изключени са пациенти на антихипертензивна терапия или приемащи диуретици или allopurinol, лица със затлъстяване и с анамнеза за сърдечносъдово заболяване.

Авторите установяват, че серумната ПК е линейно свързана с cfPWV при мъжете (р=0.01) и при жените (р=0.01). След отчитане на влиянието на възраст, сърдечна честота, артериално налягане (АН), индекс на телесна маса и кръвна глюкоза на гладно, асоциацията остава сигнификантна при мъжете, но загубва статистическата си значимост при жените.

Връзка между приема на allopurinol и артериалната ригидност

Скорошен мета-анализ изследва ефекта от лечението с allopurinol върху стойностите на cfPWV и AI, като маркери на артериална ригидност. Включени са 11 рандомизирани клинични проучвания с 1 192 участници, приемащи allopurinol или плацебо. Ефектите от терапията върху cfPWV са изследвани в осем проучвания, а ефектите върху AI - също в осем от тях. Шест проучвания оценяват нормализирания AI (5).

Приемът на allopurinol е свързан с понижение на стойностите на cfPWV, което не достига статистическа значимост, и с изразено и статистически значимо понижение на AI.

Allopurinol и артериална ригидност при хипертоници

АХ е често свързана с хиперурикемия. Антихипертензивните медикаменти повлияват по различен начин артериалната ригидност, при сходни ефекти върху АН. Отражението на антихипертензивната терапия върху стойностите на ПК също зависи от използвания клас медикаменти.

В проучване с 66 хипертоници на средна възраст 46 години участниците са рандомизирани на perindopril или на hydrochlorothiazide (HCT) (6). След осем седмици към терапията се добавя allopurinol 150 mg дневно и проследяването продължава още осем седмици.

След включване на терапията с allopurinol cfPWV намалява от 10.7+/-1.4 m/s до 10.0+/- 1.2 m/s (p=0.00008) в групата с perindopril и от 11.5+/-1.7 m/s до 10.4+/-1.5 m/s (p=0.00002) в тази с НСТ. Степента на промяна на cfPWV зависи от изходната стойност на cfPWV и от понижението на систолното АН.

Влияние на allopurinol върху артериалната ригидност на фона на хронично бъбречно заболяване

Пациентите с хронично бъбречно заболяване (ХБЗ) имат повишена артериална ригидност, която представлява също прогностичен фактор за смъртност (7). Allopurinol забавя прогресията на бъбречната дисфункция на фона на ХБЗ (8) и подобрява някои сурогатни маркери за сърдечносъдово заболяване, като ендотелната функция и хипертрофията на лява камера (9), което се отразява в благоприятно повлияване на сърдечносъдовата прогноза (8).

Скорошни данни показаха, че при болни с ХБЗ използването на allopurinol е свързано с по-ниска артериална ригидност (10). Изследвани са участниците в проучването RIISC* - 422 болни с ХБЗ трети стадий, с намаляваща оценена скорост на гломерулната филтрация (eGFR) >/=5 ml/min годишно или >/=10 ml/min за 10 години, или със съотношение на албумин към креатинин в урината >/=70 mg/mmol при три последователни изследвания, или с ХБЗ стадий четири или пет.

В изследваната група възрастта е 63+/-16 години, eGFR - 25 (19-31) ml/min/1.73 m2, cfPWV - 10.2+/-2.4 m/s. 72 от пациентите (18%) приемат като редовна терапия allopurinol към момента на оценяване.

Болните на лечение с allopurinol са със значително по-ниско периферно пулсово налягане, централно пулсово налягане, централно систолно артериално налягане и стойности на ПК в серума. Терапията с allopurinol е свързана с по-ниски стойности на cfPWV.

Allopurinol остава независим предсказващ фактор за cfPWV след отчитане на влиянието на възраст, пол, етнос, тютюнопушене, наличие на диабет, периферно пулсово налягане и употреба на инхибитори на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС). Приемът на allopurinol е свързан с редукция на cfPWV средно с 0.63 m/s (95% доверителен интервал - ДИ: 0.09 до 1.17 m/s, p=0.02).

cfPWV нараства с напредване на възрастта, като ефектите на възрастта и на терапията с allopurinol върху стойностите на cfPWV остават независими един от друг.

В това проучване стойностите на cfPWV не корелират с тези на серумната ПК. Около 50% от болните на терапия с алопуринол имат нормални стойности на ПК, като артериалната ригидност в групата с прием на медикамента е сравнима в подгрупите с нормална или повишена ПК и не зависи от продължителността на лечение или дозата на allopurinol.

Това показва, че положителните ефекти на allopurinol върху артериалната ригидност не могат да се отдадат на понижението на ПК, а вероятно настъпват по механизъм на редукция на оксидативния стрес, какъвто ефект е доказан за медикамента.

Влияние на allopurinol върху артериалната ригидност след инсулт

Пациентите с преживян инсулт имат повишен риск за бъдещи сърдечносъдови инциденти и този риск се увеличава допълнително при повишени стойности на ПК. В пилотно проучване с 30 участници се установява, че приемът на allopurinol намалява артериалната ригидност (11).

Всички пациенти са с преживян мозъчен инсулт и повишени стойности на ПК (>/=380 mcmol/l). Те са рандомизирани на allopurinol 300 mg или на плацебо за осем седмици. Артериалната ригидност е оценена с помощта на AI. В групата с allopurinol AI се понижава от 26.08+/-3.31% до 20.15+/-2.23%, докато в контролната група се отчита повишение на AI: от 23.57+/-3.13% до 27.64+/-3.44% (р=0.031).

Изводите за клиничната практика:

- Повишената ригидност на артериите се приема като белег за ранно съдово стареене

- Артериалната ригидност може да се оцени по различни начини, но препоръчвани са cfPWV и, евентуално, AI

- Приемът на allopurinol е свързан с благоприятно повлияване върху артериалната ригидност

- При хипертониците cfPWV се понижава, ако към антихипертензивната терапия се добави allopurinol

- Allopurinol забавя прогресията на бъбречната дисфункция при пациенти с ХБЗ, подобрява артериалната ригидност, независимо от стойностите на ПК, подобрява също ендотелната функция и хипертрофията на лява камера, което се отразява в благоприятно повлияване на сърдечносъдовата прогноза

- При болни след инсулт и с хиперурикемия лечението с allopurinol отново намалява артериалната ригидност

Доц. д-р Яна СИМОВА

Доц. д-р Иво ПЕТРОВ

Аджибадем Сити Клиник Сърдечносъдов център, София - УМБАЛ

* RIISC - Renal Impairment In Secondary Care

Използван източник:

1. Van Bortel L., Laurent S., Boutouyrie P. et al. Expert consensus document on the measurement of aortic stiffness in daily practice using cfPWV. J Hypertens 2012; 30:445 https://insights.ovid.com/pubmed?pmid=22278144

2. Wilkinson I., Mohammad N., Tyrrell S. et al: Heart rate dependency of pulse pressure amplification and arterial stiffness. Am J Hypertens 2002; 15: 24-30 www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11824855

3. Mule G., Riccobene R., Castiglia A. et al. Relationships between mild hyperuricaemia and aortic stiffness in untreated hypertensive patients. Nutrition, Metabolism & Cardiovascular Diseases 2014; 24(7):744-50 www.nmcd-journal.com/retrieve/pii/S0939475314000453

4. Baena C., Lotufo P., Mill J. et al. Serum uric acid and pulse wave velocity among healthy adults: baseline data from the brazilian longitudinal study of adult health (ELSA-Brasil). Am J Hypertens. 2015;28(8):966-70 https://academic.oup.com/ajh/article-lookup/doi/10.1093/ajh/hpu298

5. Deng G., Qiu Z., Li D. et al. Effects of allopurinol on arterial stiffness: a meta-analysis of randomized controlled trials. Med Sci Monit, 2016; 22: 1389-1397 www.medscimonit.com/abstract/index/idArt/898370

6. Kostka-Jeziorny K., Uruski P., Tykarski A. Effect of allopurinol on blood pressure and aortic compliance in hypertensive patients. Blood Press. 2011; 20(2):104-10 www.tandfonline.com/doi/abs/10.3109/08037051.2010.532323?journalCode=iblo20

7. Vlachopoulos C., Aznaouridis K., Stefanadis C. Prediction of cardiovascular events and all-cause mortality with arterial stiffness: a systematic review and meta-analysis. Journal of the American College of Cardiology 2010); 55: 1318-1327 www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109710002809?via%3Dihub

8. Goicoechea M., de Vinuesa S., Verdalles U. et al. Effect of allopurinol in chronic kidney disease progression and cardiovascular risk. Clinical journal of the American Society of Nephrology CJASN 2010; 5:1388-1393 http://cjasn.asnjournals.org/content/5/8/1388.long

9. Yelken B., Caliskan Y., Gorgulu N. et al. Reduction of uric acid levels with allopurinol treatment improves endothelial function in patients with chronic kidney disease. Clinical nephrology 2012; 77:275-282 www.dustri.com/nc/article-response-page.html?artId=9268&doi

10. Ng K., Stringer S., Jesky M. et al. Allopurinol is an independent determinant of improved arterial stiffness in chronic kidney disease: a cross-sectional study. PLoS ONE 9(3): e91961. doi:10.1371/journal.pone.0091961 http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0091961

11. Khan F., George J., Wong K. et al. Allopurinol treatment reduces arterial wave reflection in stroke survivors. Cardiovasc Ther. 2008; 26(4):247-52 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5922.2008.00057.x/abstract