Evolocumab подобрява прогнозата при пациенти със сърдечносъдово заболяване



01/09/2017

Добавянето на evolocumab (Repatha, Amgen), пропротеин киназа субтилизин кексин 9 (PCSK9) инхибитор, към терапията със статин понижава значително сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност при пациенти с установено атеросклеротично сърдечносъдово заболяване (ССЗ), показаха резултатите от проучването FOURIER*, публикувани в New England Journal of Medicine (1).

Ролята на PCSK9 е да подпомагат разрушаването на рецепторите за липопротеините с ниска плътност (LDL), като по този начин се увеличават плазмените нива на холестерола в LDL (LDL-C).

Evolocumab е човешко моноклонално антитяло, което понижава с около 60% LDL-C, безопасно и добре поносимо, но без данни, до преди провеждането на FOURIER, за ефектите на лечението върху прогнозата при сърдечносъдовите пациенти - повлияване на честотата на нежеланите сърдечносъдови събития (МАСЕ).

Основната цел на проучването е да установи дали добавянето на evolocumab при болни с известно ССЗ и на терапия със статин би намалило честотата на МАСЕ. Допълнителните цели са анализ на дългосрочната безопасност и поносимост на терапията, и оценка на ефективността и безопасността при постигане на много ниски нива на LDL-C.

Включени са 27 564 участници със ССЗ на умерена (30%) или високоинтензивна (69%) статинова терапия (с или без ezetimibe - 5%), проследени за 26 месеца. Средната възраст в групата е 63 години, 75% са мъже, 37% са със захарен диабет. Повечето болни (81%) са с преживян миокарден инфаркт (МИ), 19% имат анамнеза за исхемичен инсулт и 13% са със симптомна периферна артериална болест (ПАБ).

Изходно, средната стойност на LDL-C е 2.4 mmol/l. Критерий за включване е LDL-C >/=1.8 mmol/l на фона на оптимизирана статинова терапия. Пациентите са рандомизирани (1:1) на подкожно инжектиране на evolocumab (140 mg веднъж на две седмици или 420 mg еднократно месечно според техните предпочитания) или на плацебо.

На фона на evolocumab, LDL-C се понижава с 59% (от 2.4 до 0.8 mmol/l). Първичната крайна цел - съвкупност от МИ, инсулт, хоспитализация по повод на стенокардия, реваскуларизация или сърдечна смърт - се наблюдава при 11.3% от участниците в плацебо групата и при 9.8% от тези на evolocumab (p<0.0001, относително понижение на риска с 15%).

Вторичната крайна цел - съвкупност от сърдечносъдова (СС) смърт, МИ или инсулт - се понижава с 20% (съотношение на риска - HR 0.80; 95% доверителен интервал - ДИ 0.73-0.88, p<0.0001) на фона на evolocumab в сравнение с плацебо. Само за първата година от проследяването, честотата на тези нежелани събития намалява с 16%, като от първата до третата година допълнителната редукция на риска е с 25%.

Отделните компоненти на комбинираните крайни цели се повлияват по следния начин:

- Честотата на МИ се редуцира с 27%

- На инсулти - с 21%

- Коронарните реваскуларизации (спешни и планови) намаляват с 22%

- Хоспитализациите по повод нестабилна стенокардия не се повлияват

- Сърдечносъдовата и общата смъртност не се различават между групите

Резултатите остават валидни във всички изследвани подгрупи, според възраст, пол, различни форми на сърдечносъдово заболяване, интензивност на статиновата терапия, прием или не на ezetimibe, дозов режим на evolocumab и изходни нива на LDL-C.

Понижението на LDL-C с 1 mmol/l на фона на терапия с evolocumab води до намаляване на риска за МАСЕ със 17%, което е подобно на ефекта върху МАСЕ при лечение със статини за постигнато понижение на LDL-C с 1 mmol/l.

Честотата на нежелани лекарствени реакции, включващи алергични реакции, неврокогнитивни ефекти, новодиагностицирен диабет и мускулни оплаквания, не се различава между двете групи. Инжекционните странични реакции са повече в групата с evolocumab (2.1 спрямо 1.6%), но са основно леки.

Преустановяването на терапията е рядко и подобно в двете групи (1.6 и 1.5%). Поява на свързващи антитела срещу evolocumab се наблюдава само при 0.3% от случаите, докато неутрализиращи антитела не са установени.

Във FOURIER са постигнати едни от най-ниските стойности за LDL-C на фона на липидопонижаваща терапия: средна стойност 0.8 mmol/l LDL-C, със стойности, достигащи до 0.5 mmol/l.

Въпреки притеснения, изказани от различни изследователи и групи, тези „невиждано“ ниски стойности не са свързани с когнитивна дисфункция, изява на диабет или неопластични заболявания.

Трябва да се подчертае и фактът, че впечатляващите резултати по отношение на понижението на LDL-C и подобряване на сърдечносъдовата прогноза са постигнати на фона на високоинтензивна (при 2/3) или умерено интензивна (при останалата 1/3 от групата) статинова терапия.

В реалната клинична практика, обаче, ставаме свидетели (и съучастници) на не много честото приложение на високоинтензивна статинова терапия (rosuvastatin 20-40 mg или atorvastatin 40-80 mg), най-често поради изява на странични ефекти и непоносимост към статините. На този фон, хипотетично, ефектите на evolocumab биха били още по-изразени.

Изводите за клиничната практика:

- Приложението на evolocumab в проучването FOURIER понижава стойностите на LDL-C с 59%, постигнатите средни стойности на LDL-C са 0.8 mmol/l, като ефектът се задържа през периода на проследяване

- При пациенти, които вече са на статинова терапия, честотата на МАСЕ се понижава допълнително и значимо при добавяне на evolocumab

- Терапията с evolocumab е безопасна и добре поносима, с честота на странични ефекти, подобна на тази в плацебо рамото, нисък процент на преустановяване на терапията и липса на неутрализиращи антитела

* FOURIER - Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk

Използван източник:

1. Sabatine M., Giugliano R., Keech A. et al., on behalf of the FOURIER Sttering Committee and Investigators. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2017; 376:1713-1722 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1615664