Valsartan и комбинацията му с диуретик при лечение на пациенти с хипертония и метаболитни нарушения или диабет



01/06/2017

Приложението на valsartan и valsartan + hydrochlorothiazide (HCT) при пациенти с артериална хипертония (АХ) понижава ефективно и по дозо-зависим начин стойностите на артериалното налягане (АН). Освен антихипертензивните си ефекти, valsartan намалява честотата на новодиагностициран диабет тип 2 (ДТ2) и стойностите на някои възпалителни маркери.

Въведение

Въпреки значителния напредък в терапевтичните ни възможности, контролът на АХ остава далеч от оптимален: по-малко от половината от пациентите с АХ приемат антихипертензивна терапия и по-малко от една четвърт от тях постигат прицелните стойности на АН (1).

Доказано е, че за постигане на контрол върху АН обикновено са необходими повече от два антихипертензивни медикамента (2).

Затова, в настоящото ръкодство за поведение при АХ на Европейското кардиологично дружество и Европейското дружество по хипертония се поставя въпросът не дали е необходима или не комбинираната антихипертензивна терапия, а дали има смисъл комбинираната терапия да бъде предхождана от монотерапия (3).

На практика, при преобладаващата част от пациентите с АХ се налага приложение на комбинирана антихипертензивна терапия за постигане на прицелните стойности на АН.

Подходящите терапевтични стратегии в тези случаи са няколко и включват комбинирането на:

- Блокер на ренин ангиотензиновата система (РАС) - инхибитор на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEi) или ангиотензин-рецепторен блокер (ARB) и тиазиден диуретик

- Блокер на РАС (ACEi/ARB) и блокер на калциевите канали (ССВ)

- ССВ и тиазиден диуретик

Дозови режими и начин на прием на valsartan +/- HCT

Мета-анализ на девет рандомизирани, плацебо-контролирани клинични проучвания с valsartan и valsartan + HCT показа, дозо-зависима ефикасност, значително по-висока ефективност за комбинираната в сравнение с монотерапията и минимално повишение на честотата на странични ефекти при по-високи дози (4).

Целта на този анализ е да осигури на клиницистите данни за очакваното понижение на стойностите на АН при използване на различни дози valsartan и valsartan + HCT. Участниците са 4 278, като средната възраст в проучванията варира от 52 до 57 години.

Понижението на систолното и диастолно АН (САН/ДАН) е -14.4/11.1 mmHg при прием на valsartan 160 mg, и -11.2/9 mmHg, съответно, с valsartan 80 mg. Добавянето на НСТ 12.5 и 25 mg осигурява по-голямо понижение на САН: -19.5 и -23.2 mmHg с valsartan/HCT 160/12.5 mg и 160/25 mg, съответно.

Подобен модел на подобряване на отговора на АН с повишаване на дозите, както и с използване на комбинирана терапия, се наблюдава във всички подгрупи, анализирани според пол, възраст, етнос и индекс на телесна маса.

Комбинациите с НСТ 25 mg изглежда имат минимални ползи пред тези с НСТ 12.5 mg при хора в напреднала възраст, обратно на пациентите с обезитет, където ползите от увеличаване на дозата на НСТ са много ясно изразени.

Процентът на болните, които достигат до прицелните стойности на АН (<140/90 mmHg), се увеличава с повишаване на дозата и с използване на комбинирана терапия. Този процент е около 60% при използване на valsartan/HCT 160/12.5-25 mg, 64% за valsartan/HCT 320/12.5 mg, 75% за valsartan/HCT 320/25 mg, в сравнение с 39% за valsartan 160 mg и 17% за плацебо.

АН следва циркаден ритъм с понижение на стойностите през нощта и повишение в ранните сутрешни часове при повечето хора. При пациентите с АХ липсата на нощен спад (non-dipping) на АН и/или значителното покачване на АН в ранните сутрешни часове са свързани с по-висока честота на инсулти и други сърдечносъдови усложнения, което е особено изразено в напреднала възраст (5).

Затова някои изследователи предлагат прием на антихипертензивните медикаменти вечер или преди лягане, за да се съхрани нормалният циркадиален ритъм. Може да се предположи, обаче, че полза от подобен прием би имало при медикаментите с непълна 24-часова ефективност, а идеалното антихипертензивно средство трябва да осигурява 24-часов контрол, като запазва или възстановява нормалните циркадиални вариации.

Проучване в Италия доказва наличието на подобни характеристики за valsartan - 24-часова ефективност, независимо от времето на прием (6). При повече от хиляда участници са сравнени ефикасността и профилът на безопасност на valsartan (сутрешен или вечерен прием) и lisinopril, приложен сутрин, с помощта на 24-часово амбулаторно мониториране на АН - изходно, на 12-а и на 26-та седмица.

Първоначалната доза на valsartan сутрин или вечер е 160 mg, а за lisinopril - 20 mg. На четвъртата седмица дозата се удвоява, а на 12-ата седмица се добавя НСТ, ако АН в лекарския кабинет е >140/90 mmHg или амбулаторното АН е >130/80 mmHg.

Понижението на средните 24-часови стойности на амбулаторното САН на 12-а и на 26-та седмица спрямо изхода е сравнимо в трите групи: 10.6 и 13.3 mmHg за valsartan сутрин, 9.8 и 12.3 mmHg за valsartan вечер, и 10.7 и 13.7 mmHg за lisinopril сутрин.

Нощните и ранните сутрешни стойности на АН не се различават, независимо от времето на прием на valsartan. Вечерният прием на валсартан не намалява процента на non-dippers в сравнение със сутрешния прием. Терапията е добре поносима и в трите рамена на проучването.

Сърдечносъдова протекция при метаболитен синдром

Метаболитният синдром (МетС), който е съвкупност от рискови фактори, включващи затлъстяване, АХ, инсулинова резистентност и дислипидемия, е свързан с повишен риск за сърдечносъдови усложнения и за развитие на ДТ2.

Поведението и лечението при МетС включват промяна в стила на живот (калорийна рестрикция, редовни физически упражнения, намален прием на наситени мазнини/холестерол и отказ от тютюнопушене), едновременно с фармакологично лечение, насочено към отделните компоненти на МетС (липидопонижаващи и антихипертензивни средства, metformin или acarbose*).

Повечето пациенти с МетС са с АХ или високо-нормално АН, което е един от най-важните модифицируеми рискови фактори в тази група. Блокерите на РАС са средство на първи избор при такива болни, тъй като освен антихипертензивния им ефект, те са от полза и за повлияване на други аспекти на МетС, включително атерогенния липиден профил и инсулиновата резистентност.

Проучването VALUE** сравнява, при еднаква степен на контрол на АН, ефектите на валсартан-базираната и амлодипин-базираната терапия върху сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност при пациенти с АХ и висок риск за сърдечносъдово заболяване (ССЗ) (7).

Включени са повече от 15 000 хипертоници над 50-годишна възраст с наличие на комбинация от рискови фактори (ДТ2, тютюнопушене, левокамерна хипертрофия, протеинурия, повишен серумен креатинин) или известно ССЗ.

Сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност не се различават между групите, но при прием на valsartan се наблюдава понижение на риска за новодиагностициран ДТ2 с 23% в сравнение с amlodipine.

По-късно е проведено и още едно проучване - NAVIGATOR* - с 9 306 участници с нарушен глюкозен толеранс, рандомизирани на valsartan или на плацебо и проследени пет години (8).

Честота на развитие на ДТ2 за този период е 33.1% в групата с valsartan, в сравнение с 36.8% в плацебо-групата, което означава 14% относително понижение на риска (р<0.001).

Ефекти на valsartan върху hsCRP

Увеличените нива на високо-чувствителния С-реактивен протеин (hs-CRP) са свързани с повишена честота на инфаркти, инсулти и сърдечносъдова смъртност и съвместно с други рискови фактори, като АХ, водят до допълнително нарастване на риска за нежелани сърдечносъдови събития.

Известно е, че ангиотензин II, повишава АН, като има и проинфламаторен ефект, с което може да се обясни и установения в експериментални и клинични изследвания противовъзпалителен ефект на някои ARB.

Проучването Val-MARC* оценява ефектите на монотерапията с valsartan и на комбинираната терапия valsartan/HCT върху стойностите на hs-CRP и на АН при проследяване от 12 седмици (9).

Участниците са 1 668, с изходно АН >/=160/100 mmHg, рандомизирани на valsartan 160 mg или на valsartan/HCT 160/12.5 mg за две седмици с форсирано титриране до valsartan 320 mg или на valsartan/HCT 320/12.5 mg за останалата част от проследяването.

След шест седмици САН (-25 спрямо -18 mmHg; р<0.001) и ДАН (-14 спрямо -9 mmHg; р<0.001) се понижават в по-голяма степен при пациентите, които приемат valsartan/HCT в сравнение с тези на монотерапия с valsartan. Промяната в стойностите на hsCRP, обаче, е -0.12 mg/l при монотерапия с valsartan спрямо +0.05 mg/l при комбиниране с НСТ. Разликата между групите е 13.3% (р<0.001).

Описаната разлика в начина на повлияване на hsCRP е налична във всички изследвани подгрупи и е независима от факта, че понижението на АН е по-изразено в рамото с комбинирана терапия. Приложението на valsartan води до намаляване на hsCRP дори и при болните на терапия със статин.

Това позволява на авторите да направят заключението, че valsartan понижава нивата на hsCRP по начин, който е независим от понижението на АН (ефект, който се неутрализира при комбиниране на valsartan с НСТ) и потвърждава данните за наличие на противовъзпалителни ефекти на ARB, в допълнение към антихипертензивното им действие.

Изводите за клиничната практика:

- Valsartan, самостоятелно или в комбинация с НСТ, понижава значително стойностите на АН, като ефективността е по-голяма при комбинираната терапия и е правопропорционална на използваната доза

- Valsartan и valsartan/HCT имат 24-часова ефикасност, със запазване или възстановяване на нормалния циркадиален ритъм със спад на АН през нощта и предотвратяване на рязкото повишаване на стойностите на АН в ранните сутрешни часове, като описаните ефекти не зависят от това, дали медикаментът се приема сутрин или вечер

- Приложението на valsartan намалява честотата на новодиагностициран ДТ2 при пациентите с повишен риск за ССЗ или с предиабет

- Самостоятелният прием на valsartan води до понижение на стойностите на hs-CRP, независимо от ефектите си върху АН

Доц. д-р Яна СИМОВА

Доц. Д-р Иво ПЕТРОВ

Аджибадем Сити Клиник Сърдечносъдов център - УМБАЛ, София

* В проучванията DPP (Diabetes Prevention Programm) и STOP-NIDDM metformin и acarbose бяха свързани с намалена честота на новодиагностициран ДТ2 при пациенти с нарушен глюкозен толеранс (предиабет)

** Използвани съкращения:

VALUE - Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation

NAVIGATOR - Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research

Val-MARC - Valsartan-Managing blood pressure Aggressively and evaluating Reductions in hsCRP

Използвани източници:

1. Wolf-Maier K., Cooper R., Kramer H. et al. Hypertension treatment and control in five European countries, Canada, and the United States. Hypertension 2004; 43:10-17 http://hyper.ahajournals.org/content/43/1/10.full

2. Dahlof B., Sever P., Poulter N. et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366:895-906 www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(05)67185-1/abstract

3. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. European Heart Journal 2013; 34;2159-2219 www.escardio.org/Guidelines/Clinical-Practice-Guidelines/Arterial-Hypertension-Management-of

4. Weir M., Crikelair N., Levy D. et al. Evaluation of the dose response with valsartan and valsartan/hydrochlorothiazide in patients with essential hypertension. J Clin Hypertens 2007; 9 (2):103-112 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1524-6175.2007.06415.x/full

5. Kario K. Vascular damage in exaggerated morning surge in blood pressure. Hypertension 2007; 49:771-772 http://hyper.ahajournals.org/content/49/4/771

6. Zappe D., Crikelair N., Kandra A. et al. Time of administration important? Morning versus evening dosing of valsartan. J Hypertens 2015; 33:385-392 http://journals.lww.com/jhypertension/pages/articleviewer.aspx?year=2015&issue=02000&article=00026&type=abstract

7. Julius S., Kjeldsen S., Weber M. et al. for the VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; 363:2022-31 www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(04)16451-9/fulltext

8. The NAVIGATOR Study Group. Effect of valsartan on the incidence of diabetes and cardiovascular events. N Engl J Med 2010; 362:1477-1490 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1001121#t=abstract

9. Ridker P., Danielson E., Rifai N. et al. Valsartan, blood pressure reduction, and C-reactive protein: primary report of the Val-MARC trial. Hypertension. 2006; 48:73-79 http://hyper.ahajournals.org/content/48/1/73.long