Нови перспективи в лечението на резистентната артериалната хипертония



01/06/2017

Контролът на артериалното налягане (АН) все още е голямо клинично предизвикателство. Въпреки широко приетите и добре проучени терапевтични стратегии, остава значим броят на хипертониците с незадоволително повлияване на АН. Това налага търсене на нови медикаменти, както и на нелекарствени възможности за повлияване на артериалната хипертония (АХ).

В последните години бяха предложени и по настоящем са в различни фази на клинично изпитване различни молекули за лечение на АХ. Като най-перспективни се считат тези, които повлияват системата ренин-ангиотензин-алдостерон (РААС) и натриуретичните пептиди.

Същевременно, голямо развитие получиха и различни интервенционални подходи и имплантируеми устройства, основно повлияващи патологичната активация на вегетативната нервна система.

Тези немедикаментозни стратегии са насочени към лечението на АХ, неповлияваща се от максимално медикаментозно лечение или така наречената „резистентна хипертония”.

Артериалната хипертония се дефинира като резистентна (или рефрактерна) на лечение, когато немедикаментозните мерки и лечението с поне три (включително и диуретик) антихипертензивни средства в оптимални дози не може да понижи АН под 140/90 mmHg в общата популация и под 130/80 mmHg при пациентите с висок риск за сърдечносъдови заболявания (пациенти със захарен диабет или с бъбречни заболявания).

Диагнозата „резистентна хипертония” се поставя след изключване на други причини за незадоволителен контрол на АН. Лечението й включва комбинирана терапия, директни ренинови инхибитори, някои други медикаменти, както и нефармакологични средства.

Медикаментозна терапия

Подходът към резистентната АХ трябва да включва използване на добре подбрана комбинирана антихипертензивна терапия, която обикновено включва блокер на РААС и диуретик.

Обикновено фиксираните антихипертензивни комбинации се предпочитат пред приема на по-голям брой отделни таблетки, тъй като е доказано, че това значително подобрява придържането на пациентите към терапията.

Изискванията към новите лекарствени средства са високи: те трябва да покажат значимо понижение на АН; да носят допълнителни ползи за дадена, специфична група пациенти (например диабетици, болни над 80 години или такива с бъбречна увреда); да покажат солидни резултати в клиничните изпитвания, проведени в съответствие със съвременните стандарти.

Една от перспективните насоки за развитие на антихипертензивната терапия е свързана отново с РААС. Две нови групи медикаменти, свързани с РААС, са инхибиторите на алдостероновия синтез (ASI) - LCI699 и минералкортикоидните рецепторни (МR) антагонисти (finerenone).

Finerenone е с подобен по механизъм на действие на spironolactone, но е значително по-селективен и с по-голям афинитет към MR сравнено с eplerenone. Като цяло, МR антагонистите показват по-малко странични ефекти от spironolactone (главно по-ниска антиандрогенна активност), но като него са подходящи за болни със сърдечна недостатъчност и АХ.

Блокирането на MR води до компенсаторно повишаване на активните компоненти на РААС, което противодейства на ползите от лечението с MR антагонисти. Търсенето на средство за повлияване на този механизъм доведе до разработването на АSI. LCI699 дозо-зависимо понижава плазмените нива на алдостерона и повишава плазмената активност на ренина.

Фаза 2 проучване с LCI699 показа умерено понижаване на АН, сравнено с плацебо, и поне толкова добър ефект колкото eplerenone, независимо от дозата. Други две проучвания показаха по-малък ефект за понижаване на АН спрямо eplerenone, когато LCI699 се добавя към терапията при резистентна хипертония. Тези негативни резултати се обясняват с наличие на заобиколни механизми за активиране на MR (11-deoxycorticosterone) (1, 2).

Търсят се нови молекули, потискащи алдостероновия синтез, с удължен полуживот и по-висока селективност. От друга страна наскоро приключилото проучване PATHWAY* 2 потвърди ефективността на spironolactone като допълнителна терапия при резистентна хипертония.

Установено е, че стимулирането на рецептора за ангиотензин тип 2 (АТ2) води до вазодилатация, т.е. ефектът е противоположен на този в резултат от стимулацията на рецептор тип 1 (АТ1). Това разбиране доведе до разработването на четири потенциални медикамента с АТ2 активност - активатори на ангиотензин-конвертиращия ензим 2 (АCE2a) (3).

Въпреки установените съдоразширяващи свойства на АCE2a, клиничните проучвания показаха минимален, до липсващ, ефект върху АН. Но молекулата С21 демонстрира плейотропни ефекти, обясняващи анти-фибротичните и противовъзпалителните й ефекти (4).

Други потенциални средства с антихипертензивни свойства са инхибиторите на матриксните металопротеинази и по-специално аминопептидаза А (АPA). На ниво централна нервна система, APA е свързана с метаболизма на angiotensin II и III и директна и индиректна симпатикова активация, което причинява повишаване на АН (5).

Молекулата EC33 инхибира АРА, с което би трябвало да доведе до редукция на АН. Наскоро започнаха проучвания с прекурсора RB150, който при преминаване на кръвномозъчната бариера се метаболизира до EC33.

Първоначалните резултати показват, понижаване на АН за няколко часа, без да се повлияват периферните механизми на РААС. Предстоят фаза две проучвания, които да покажат ефективността и безопасността на централното блокиране на РААС (6).

Разработването на ваксини, повлияващи РААС, е концепция, която се базира на имуномодулирането - нетрадиционен подход в терапията на АХ, но с очаквани ползи, особено за болните с лош комплайънс към лечението.

Разработени са ваксини, които модулират имунния отговор към ангиотензин-конвертиращия ензим. В процес на проучване са и такива към АТ2 и съответния рецептор (7, 8).

Инхибирането на неприлизина води до повишаване на серумната концентрация на натриуретичните пептиди (NP, предсърден/мозъчен/С-тип) и уродилатина. Освен с разграждането на тези съдоразширяващи пептиди, физиологичната роля на неприлизина е свързана и с деградацията на няколко констрикторни пептида, свързани с РААС. Този двойствен механизъм на действие налага приложението на неприлизиновите инхибитори в комбинация с блокада на РААС (9).

LCZ696 е първият ангиотензин рецепторен-неприлизинов инхибитор (ARNI) с демонстрирано понижаване на АН, по-значимо от това, което се постига със самостоятелното приложение на valsartan или sacubitril. Проучванията показаха негова добра ефективност и безопасност при тежка хипертония, а също и данни за позитивен ефект при сърдечна недостатъчност (СН) (10).

Клиничните проучвания с рекомбинантен NP B-тип при болни със СН показаха влошаване на бъбречната и сърдечната функция. Необходими са нови средства, които могат да повлияят системата на NP, специално при АХ. В последните години редица генетични изследвания са насочени към механизмите, регулиращи NP, като възможен таргет за бъдеща антихипертензивна терапия (11).

Вазоактивният интестинален пептид (VIP) e невропептид с вазодилататорни, инотропни и хронотропни свойства. В клинично изпитване за безопасност е използван синтетичен аналог с удължен полуживот.

Приложен е парентерално при болни с първична хипертония с добър ефект за намаляване на АН. Въпреки тези обнадеждаващи резултати, начинът му на приложение го прави подходящ основно за болнично лечение и спешни състояния (12).

Съществуват предположения, че генезата на АХ може да е свързана с нарушения в натриевия транспорт в червата - електронеутрални транспортни системи в ентероцитите. В експериментален модел, перорално приетият tenapanor предизвиква усилена екскреция на натрий през храносмилателния тракт и съответно - понижаване на АН (13).

Еmpagliflozin, инхибитор на натриевия-глюкозен котранспортер тип 2 (SGLT2i), в няколко рандомизирани клинични проучвания, показа значимо намаляване на сърдечносъдовите инциденти. Увеличаването на екскрецията на натрий с урината е свързано с понижаване на АН и показва eдна перспективна насока за терапия на АХ (14).

Катехоламиновата секреция, и в частност норадреналинът, има съществен принос за повишеното АН при някои хипертоници. Посредством ензима допамин бета-хидроксилаза (DBH) в преганглиевите неврони от допамин се синтезира норадреналин.

Etamicastat е обратим инхибитор на DBH, показал в началните проучвания при болни с умерено тежка АХ, дозозависимо понижение на АН (24-часово амбулаторно мониториране), без данни за странични ефекти (15).

Интервенционално лечение на хипертония

Реналната симпатикусова денервация (RDN) се основава на концепцията, че повишеният симпатикусов тонус на нервните окончания в бъбречните артерии е важен фактор за отключване на АХ и поддържане на хипертензивно състояние (16).

Първите две проучвания Symplicity HTN-1 и 2* показаха обнадеждаващи, но противоречиви данни за ефекта от процедурата. Последвалото SIMPLICITY HTN-3* показа, че няма разлика в стойностите на АН между групата с RDN и контролната група с фиктивна процедура (17).

Въпреки тези негативни резултати, данните от регистрите сочат, че вероятно има повлияване на АН особено в случаите на резистентна АХ, поради това индустрията работи за оптимизиране на индикациите и протокола за RDN, както и за техническо усъвършенстване на устройствата (дивайсите).

В първите проучвания са използвани основно моно-електродни катетри, като в последствие, с цел по-ефективна аблация, се разработват мултиелектродни радиофреквентни катетри и иригирани балонни катетри за ултразвукова аблация (18).

Алтернативно на радиофреквентната и ултразвуковата аблация са предложени катетри, чрез които се инжектира невротоксин (например алкохол) като по-този начин се смята, че може да се постигне по-дълбоко и цялостно разрушаване на симпатикусовите окончания, без да се причинява ендотелна травма (19).

В процес на предклинично изпитване е система за неваскуларен, трансуретрален достъп до бъбречното легенче, което е богато инервирано от аферентни симпатикусови влакна. Тази система може да е подходяща за болни с нарушена хемостаза или артериална анатомия, неподходяща за конвенционална RDN.

Системата Surround Sound на Kona Medical е изцяло неинвазивна. Използва се ултразвук, чрез който прицелно се атакуват нервните окончания в дисталната ренална артерия и бифуркацията й. Системата е във фаза на клинични изпитвания в САЩ и ЕС.

Стимулацията на барорецепторите в каротидния синус и аортната дъга е предложена преди повече от половин век. Но едва в последните години технологичният напредък позволи разработването на имплантируеми системи за лечение на АХ.

Първата генерация Rheos показа добри резултати с понижаване на систолното АН >30 mmHg, но и висока честота на усложнения - най-често трайна увреда на лицевия нерв (5%).

Втората генерация Barostim neo показа аналогични резултати за понижаване на АН и по-ниска честота на преходни или перманентни перипроцедурни усложнения. Тази система вече има СЕ марка с индикации: резистентна АХ и СН. Очакват се резултатите от първите клинични проучвания (20).

Описаните до тук процедури са насочени към повлияване на компонентите и реактивността на вегетативната нервна система (ВНС). За разлика от тях, наскоро предложеният подход за създаване на централна илиачна артерио-венозна фистула (АВФ) се базира на механично въздействие върху циркулацията, т.е. намаляване на кръвния обем и съдовото съпротивление (21).

Процедурата се състои в създаване на четири милиметрова АВФ посредством дивайс, наподобяващ нитинолов стент (ROX AV coupler). В резултат на това, фиксиран обем кръв (0.8-1 l/min) преминава от артериалната в проксималната висококапацитивна венозна система.

Наблюдава се спад на АН непосредствено след процедурата, както и индиректен ефект върху ВНС и потискане на симпатикуса поради повишената венозна сатурация и обемно обременяване на дясна камера.

Първоначално, дивайсът е предложен за лечение на болни с хронична обструктивна белодробна болест, при които подобрява физическия капацитет. В последствие, проучването ROX CONTROL HTN* при болни с резистентна АХ показа сигнификантно понижаване на АН.

Процедурата е безопасна и значително намалява хоспитализациите по повод на усложнения на АХ. Отчетена е значимата честота на ипсилатерална венозна стеноза (около 1/3), но тя се третира успешно с перкутанна венопластика.

През четиридесетте години на миналия век, за облекчаване на симптомите на астма, е прилагана двустранна хирургична резекция на каротидното тяло. Въпреки че ефективността й по отношение на белодробната патология не е доказана, при третираните болни е установено значимо понижаване на АН (22, 23).

Тази концепция е в основата Cibiem Carotid Body Modulation - ендоваскуларен дивайс, чиято ефективност и безопасност в лечението на резистентната АХ е обект на бъдещи клинични проучвания.

*Акроними на клинични проучвания:

PATHWAY - The Prevention And Treatment of Hypertension With Algorithm based therapY

Symplicity HTN-1, 2 и 3 - Renal Denervation in Patients With Uncontrolled Hypertension

ROX CONTROL HTN - A Multicenter Study to Evaluate the ROX Arteriovenous Coupler in Patients With Treatment-Resistant Hypertension

Използвани източници:

1. Amar L., Azizi M., Menard J et al. Aldosterone synthaseinhibition with LCI699: a proof-of-concept study in patients with primary aldosteronism. Hypertension 2010;56:831-838 http://hyper.ahajournals.org/content/hypertensionaha/56/5/831.full.pdf

2. Calhoun D., White W., Krum H. et al. Effects of a novel aldosterone synthase inhibitor for treatment of primary hypertension: results of a randomized, double-blind, placebo- and activecontrolled phase 2 trial. Circulation 2011;124:1945-1955 https://ncbi.nlm.nih.gov/labs/articles/21986283

3. Bosnyak S., Jones E., Christopoulos A. et al. Relative affinity of angiotensin peptides and novel ligands at AT1 and AT2 receptors. Clin Sci (Lond) 2011;121:297-303 http://clinsci.org/content/121/7/297.long

4. Iusuf D., Henning R., van Gilst W., Roks A. Angiotensin-(1-7): pharmacological properties and pharmacotherapeutic perspectives. Eur J Pharmacol 2008;585:303-312 http://sciencedirect.com/science/article/pii/S0014299908002859

5. Reaux A., Iturrioz X., Vazeux G. et al. Aminopeptidase A, which generates one of the main effector peptides of the brain renin-angiotensin system, angiotensin III, has a key role in central control of arterial blood pressure. Biochem Soc Trans 2000; 28:435-440 http://biochemsoctrans.org/content/28/4/435.long

6. Yugandhar V., Clark M. Angiotensin III: a physiological relevant peptide of the renin angiotensin system. Peptides 2013;46:26-32 http://sciencedirect.com/science/article/pii/S0196978113001721

7. Brown M. Success and failure of vaccines against renin-angiotensin system components. Nat Rev Cardiol 2009;6:639-647 https://nature.com/nrcardio/journal/v6/n10/full/nrcardio.2009.156.html

8. Chen X., Qiu Z., Yang S. et al. Effectiveness and safety of a therapeutic vaccine against angiotensin II receptor type 1 in hypertensive animals. Hypertension 2013;61:408-416 http://hyper.ahajournals.org/content/61/2/408.long

9. Ruilope L., Dukat A., Bohm M. et al. Bloodpressure reduction with LCZ696, a novel dual-acting inhibitor of the angiotensin II receptor and neprilysin: a randomised, double-blind, placebo-controlled, active comparator study. Lancet 2010;375:1255-1266 http://thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(09)61966-8/fulltext

10. Bavishi C., Messerli F., Kadosh B. et al. Role of neprilysin inhibitor combinations in hypertension: insights from hypertension and heart failure trials. Eur Heart J 2015;36:1967-1973 https://oup.silverchair-cdn.com/oup/backfile/Content_public/Journal/eurheartj/36/30/10.1093_eurheartj_ehv142/2/ehv142.pdf

11. El Andalousi J., Li Y., Anand-Srivastava M. Natriuretic peptide receptor-C agonist attenuates the expression of cell cycle proteins and proliferation of vascular smooth muscle cells from spontaneously hypertensive rats: role of Gi proteins and MAPkinase/PI3kinase signaling. PLoS ONE 2013;8:e76183 http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0076183

12. Suzuki Y., McMaster D., Lederis K., Rorstad O. Characterization of the relaxant effects of vasoactive intestinal peptide (VIP) and PHI on isolated brain arteries. Brain Res 1984;322:9-16 http://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1038/jcbfm.1989.30

13. Labonte E., Carreras C., Leadbetter M. et al. Gastrointestinal inhibition of sodium-hydrogen exchanger 3 reduces phosphorus absorption and protects against vascular calcification in CKD. J Am Soc Nephrol 2015;26:1138-1149 https://ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4413764/

14. Zinman B., Wanner C., Lachin J. et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117-2128 http://nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1504720

15. Almeida L., Nunes T., Costa R. et al. Etamicastat, a novel dopamine beta-hydroxylase inhibitor: tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics in patients with hypertension. Clin Ther 2013;35:1983-1996 http://clinicaltherapeutics.com/article/S0149-2918(13)01067-9/fulltext

16. DiBona G., Esler M. Translational medicine: the antihypertensive effect of renal denervation. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2010;298:R245-R253 http://ajpregu.physiology.org/content/298/2/R245.long

17. Bhatt D., Kandzari D., O’Neill W. et al. SYMPLICITY HTN-3. A controlled trial of renal denervation for resistant hypertension. N Engl J Med 2014;370:1393-1401 http://nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1402670

18. Fischell T., Vega F., Raju N. et al. Ethanol-mediated perivascular renal sympathetic denervation: preclinical validation of safety and efficacy in a porcine model. Euro-Intervention 2013;9:140-147 https://pcronline.com/eurointervention/60th_issue/volume-9/number-1/20/ethanol-mediated-perivascular-renal-sympathetic-denervation-preclinical-validation-of-safety-and-efficacy-in-a-porcine-model.html

19. Pathak A., Coleman L., Roth A. et al. Renal sympathetic nerve denervation using intraluminal ultrasound within a cooling balloon preserves the arterial wall and reduces sympathetic nerve activity. EuroIntervention 2015;11:477-484 https://pcronline.com/eurointervention/87th_issue/volume-11/number-4/96/renal-sympathetic-nerve-denervation-using-intraluminal-ultrasound-within-a-cooling-balloon-preserves-the-arterial-wall-and-reduces-sympathetic-nerve-activity.html

20. Scheffers I., Kroon A., de Leeuw P. Carotid baroreflex activation: past, present,and future. Curr Hypertens Rep 2010;12:61-66 http://link.springer.com/article/10.1007/s11906-009-0087-5

21. Kapil V., Sobotka P., Saxena M. et al. Central iliac arteriovenous anastomosis for hypertension: targeting mechanical aspects of the circulation. Curr Hypertens Rep 2015;17:585 https://ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4521087

22. Faul J., Galindo J., Posadas-Valay R. et al. An arteriovenous fistula increases exercise capacity in patients with COPD. Chest 2010;138:52-58 http://europepmc.org/abstract/med/20382714

23. Faul J., Schoors D., Brouwers S. et al.Creation of an iliac arteriovenous shunt lowers blood pressure in chronic obstructive pulmonary disease patients with hypertension. J Vasc Surg 2014;59: 1078-1083 http://jvascsurg.org/article/S0741-5214(13)01936-8/fulltext