Интересни факти от научните сесии на Американския кардиологичен колеж

Дългоочакваните прогностични данни за PCSK9 инхибиторите, транс­катетърни аортни клапи за пациентите с междинно висок риск, приложение на ниски дози от новите перорални антикоагуланти след остър коронарен синдром и дългосрочно след венозна тромбемболия, и още много резултати от клинични проучвания бяха представени на 66-ите годишни научни сесии на Американския кардиологичен колеж (АСС*) във Вашингтон (1).

Дислипидемия

Добавянето на evolocumab, пропротеин киназа субтилизин кексин 9 (PCSK9) инхибитор, към терапията със статин понижава значително сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност при пациенти с установено атеросклеротично сърдечносъдово заболяване (ССЗ), показаха данните от едно от най-дискутираните проучвания по време на АСС научните сесии – FOURIER* – публикувани и в New England Journal of Medicine (2).

Включени са 27 564 участници със ССЗ на умерено или високоинтензивна статинова терапия, проследени за 26 месеца. Повечето болни (81%) са с преживян миокарден инфаркт (МИ), 19% имат анамнеза за исхемичен инсулт и 13% са със симптомна периферна артериална болест (ПАБ).

Изходно, средната стойност на холестерола в липопротеините с ниска плътност (LDL-C) е 2.4 mmol/l. Критерий за включване е LDL-C >/=1.8 mmol/l на фона на оптимизирана статинова терапия.

Пациентите са рандомизирани (1:1) на подкожно инжектиране на evolocumab (140 mg веднъж на две седмици или 420 mg еднократно месечно според техните предпочитания) или на плацебо.

На фона на evolocumab LDL-C се понижава с 59% (от 2.4 до 0.8 mmol/l). Първичната крайна цел – съвкупност от МИ, инсулт, хоспитализация по повод на стенокардия, реваскуларизация или сърдечна смърт – се наблюдава при 11.3% от участниците в плацебо групата и при 9.8% от тези evolocumab (p<0.0001) (относително понижение на риска с 15%).

Установява се също така 25% редукция на комбинираната честота на сърдечносъдова смърт, МИ и инсулт след първата година. По отношение на индивидуалните компоненти на първичната крайна цел, сърдечносъдовата смъртност не се повлиява, но честотата на МИ се понижава с 27%, а на инсултите – с 21% на фона на активна терапия.

Резултатите остават валидни във всички изследвани подгрупи, според възраст, пол, различни форми на сърдечносъдово заболяване, интензивност на статиновата терапия, дозов режим на evolocumab и изходни нива на LDL-C.

Честотата на нежелани лекарствени реакции, включващи алергични реакции, неврокогнитивни ефекти, новодиагностицирен диабет и мускулни оплаквания, не се различава между двете групи.

Инжекционните странични реакции са повече в групата с evolocumab (2.1 спрямо 1.6%), но са основно леки. Преустановяването на терапията е рядко и подобно в двете групи (1.6 и 1.5%).

Резултатите от две други проучвания с PSCK9 инхибитор bococizumab – SPIRE-1 и SPIRE-2*, публикувани в New England Journal of Medicine (3), не успяват да докажат значимо понижение на LDL-C спрямо плацебо.

Участниците са 27 438, с повишен сърдечносъдов риск или с установено ССЗ, и на терапия със статин. Те са рандомизирани на bococizumab 150 mg подкожно веднъж на две седмици или на плацебо. Изходната стойност на LDL-C е 2.8 mmol/l. Проучването е спряно преждевременно.

Първичната крайна цел – сърдечносъдова смъртност, МИ, инсулт или хоспитализация по повод на нестабилна стенокардия с необходимост от реваскуларизация не се различава в двете рамена.

Първоначално се наблюдава значително понижение на LDL-C в групата с bococizumab, което обаче отзвучава във времето на проследяване, поради развитие на неутрализиращи антитела.

Исхемична болест на сърцето

Проучването Compare-Acute, публикувано в New England Journal of Medicine (4), установи, че ръководената от фракционирания резерв на кръвотока (FFR) пълна реваскуларизация при пациенти с остър МИ с елевация на ST сегмента (STEMI) превъзхожда третирането единствено на инфарктната артерия.

В посочените групи са рандомизирани съответно 295 и 590 участници със STEMI и първична перкутанна коронарна интервенция (PCI). FFR се провежда на всички не-инфарктни артерии със стенози над 50%, като наличието на поне един такъв съд е включващ критерии.

Изключени са болни със стволови стенози, хронични оклузии, високостепенни стенози и неоптимален резултат от интервенцията на инфарктната артерия. Проследяването е 12 месеца.

Първичната крайна цел (обща смъртност, МИ, мозъчносъдов инцидент или каквато и да е реваскуларизация) се наблюдава при 7.8% от групата с пълна реваскуларизация спрямо 20.5% в тази с интервениране само на инфарктна артерия (p<0.001). Разликата между двете групи идва от по-високата честота на повторни реваскуларизации при пациентите с непълна изходна реваскуларизация.

Резултатите от GEMINI-ACS-1, публикувани в списание Lancet, показаха, че ниската доза rivaroxaban (2.5 mg два пъти дневно) не води до по-висока честота на кървене в сравнение с ацетил салицилова киселина (ASA) 100 mg дневно при пациенти след остър коронарен синдром (ОКС) на терапия с инхибитор на P2Y12 рецептора (5).

Над 3 000 участници, които приемат ASA, са разпределени между 1-ви и 10-и ден след ОКС на clopidogrel 75 mg дневно или ticagrelor 90 mg двукратно дневно, след което са рандомизирани 1:1 да продължат приема на ASA 100 mg дневно или да преминат на rivaroxaban 2.5 mg два пъти дневно. Пациентите са високорискови (възраст >55 години, наличие на диабет тип 2 или предшестващ МИ). Проследяването е една година.

Първичната крайна цел (клинично значимо, несвързано с аорто-коронарен байпас – CABG – кървене) се наб­людава със сходна честота в двете групи: 5.3 спрямо 4.9% за rivaroxaban спрямо ASA. Останалите видове кървене, общата смъртност, тромбозата в стента и комбинираната честота на сърдечносъдова смъртност, МИ, инсулт и дефинитивна тромбоза в стента също не се различават съществено между двете рамена.

Ритъмно-проводни нарушения

Проучването RE-CIRCUIT* показа, че непрекъсната терапия с dabigatran предотвратява повече усложнения, свързани с кървене, след аблация по повод на предсърдно мъждене (ПМ) в сравнение с непрекъсната терапия с warfarin (6).

678 участници с ПМ и предстояща катетърна аблация са рандомизирани на непрекъсната терапия с dabigatran 150 mg два пъти дневно или на warfarin с поддържане на протромбиновото време (international normalized ratio – INR между 2 и 3). Проследяването е осем седмици.

Епизоди на голямо кървене се наблюдават при 1.6% от пациентите в групата с dabigatran спрямо 6.9% в тази с warfarin (p<0.001). Честотата на перикардните изливи и хематоми след феморален достъп също е по-ниска в първата група. Описан е само един епизод на транзиторна исхемична атака (ТИА) и той е в групата с warfarin.

Интервенционална кардиология

Рутинното провеждане на интервенция (PCI) на хронични тотални оклузии (СТО) на коронарните артерии, съчетано с оптимална медикаментозна терапия (ОМТ), не е по-добро от самостоятелната ОМТ, показаха резултатите от изпитването DECISION-CTO.

Болни (834) с поне една СТО и данни за миокардна исхемия са рандомизирани на CTO-PCI + OMT или само на OMT. В PCI рамото се препоръчва провеждане на реваскуларизация също на всички сигнификантни не-СТО коронарни стенози, с диаметър на съда >/=2.5 mm. Проучването е спряно преждевременно след средно пет-месечно проследяване, поради бавно набиране на участници.

Първичната крайна цел (обща смъртност, МИ, инсулт и повторна реваскуларизация) се наблюдава със сходна честота в двете групи: 20.6% за CTO-PCI + OMT спрямо 19.6% за OMT. Честотата на отделните й компоненти и качеството на живот също не се различават в двете рамена.

Двугодишните резултати от проучването ABSORB III* показват по-висока честота на значими нежелани сърдечносъдови събития (МАСЕ) след имплантиране на биорезорбируемия стент Absorb GT1 (BVS, Abbott Vascular) в сравнение с everolimus-излъчващия стент Xience (Abbott Vascular). Това става причина американската FDA да информира писмено всички лекари за рисковете, свързани с използването на Absorb.

Инцидентни, свързани с таргетната лезия (target lesion failure – TLF), се наблюдават с честота 11% при пациентите, получили биорезорбируемия стент, в сравнение със 7.9% при тези с имплантиран медикамент-излъчващ стент DES). По-високата честота на TLF се дължи на увеличение на рис­ка за МИ на таргетния съд: 7.3 спрямо 4.9% (р=0.04).

Освен това, сигурните или вероятните тромбози в стента са значително по-чести в групата с Absorb (1.9 спрямо 0.8%), като между първата и втората година от проследяването не са описани стент-тромбози след имплантиране на Xience, но след Absorb те все още се срещат (0.4%).

Стендът Absorb е одобрен от FDA през 2016 година при пациенти с исхемична болест на сърцето (ИБС) и диа­метър на референтния коронарен съд между 2.5 mm и 3.75 mm. В ABSORB III около 20% от коронарните артерии с имплантиран Absorb са с диаметър под 2.5 mm, което, според изследователите, може да е причина за негативния резултат.

При сравнение само между болните с диаметър на референтния съд >/=2.5 mm, TLF се среща с честота 7% след имплантиране на Xience и 9.4% след Absorb, като разликата вече не е статистически значима. Същото важи и за тромбозата в стента.

Две проучвания – iFR-SWEDEHEART* (7) и DEFINE-FLAIR* (8), публикувани в New England Journal of Medicine, показаха, че iFR-ръководената PCI е поне толкова добра (non-inferiority), колкото FFR-ръководената PCI.

Провеждането на FFR преди коронарна интервенция доказва хемодинамичната значимост на съдовата стеноза и е прието като стандартна процедура при наличие на гранични коронарни лезии. Измерването на FFR изисква използване на adenosine.

Сравнително нов ангиологичен показател – iFR (instantaneous wave-free ratio, едномоментно свободно от вълни съотношение) – също оценява хемодинамичната значимост на стенозите, но в покой, без приложение на медикамент.

iFR се изчислява чрез измерване в покой на градиента през коронарната лезия по време на тази част от диастолата, през която съпротивлението на микроциркулацията е ниско и стабилно.

Проучването iFR-SWEDEHEART включва 2 037 участници със стабилна стенокардия или ОКС, а DEFINE-FLAIR – 2 492 болни с ИБС, рандомизирани 1:1 на iFR или FFR. Проследяването и в двата случая е една година, като първична крайна цел е честотата на МАСЕ за този период (обща смъртност, МИ или непланирана реваскуларизация).

В двете проучвания се установява, че честотата на МАСЕ не се различава, независимо от това дали проведената PCI е ръководена чрез iFR или FFR. Както се е очаквало, поради характера на измерването, iFR е свързана с по-малко странични ефекти и скъсено време на процедурата в сравнение с FFR.

Много дискутирани в рамките на годишната среща на АСС бяха резултатите от изпитването SURTAVI*, които показаха, че транскатетърното аортно клапно имплантиране (TAVI) изпълнява non-inferiority критериите в сравнение с хирургичното аортно клапно протезиране (SAVR) вече и при пациенти с междинно висок хирургичен риск (9).

Използвана е самоекспандираща се CoreValve аортна протеза при 864 от участниците, докато останалите 796 са рандомизирани на SAVR. При пациентите със значима коронарна болест е проведена съответно PCI или CABG. Проследяването е две години. Средната възраст в групата е 80 години, като 44% са жени, оцененият среден хирургичен риск е 4.5%.

Първичната крайна цел (обща смъртност или инвалидизиращ инсулт до 24 месеца) се наблюдава с честота 12.6% в TAVI и 14% в SAVR групата, като изпълнява критериите за non-inferiority.

Ранната (30 дни) обща смъртност не се различава между групите, честотата на инсулти, ПМ, остра бъбречна недостатъчност и кръвопреливане през този период е по-висока след SAVR, а съдовите усложнения и необходимостта от постоянен кардиостимулатор преобладават след TAVI.

В рамките на първия месец след процедурата, качеството на живот е по-добро при болните с TAVI, но се изравнява с тези със SAVR в края на проследяването. Хемодинамичните показатели на аортните протези са сравними в двете рамена в края на втората година.

Кардиомиопатия

Умерено интензивните физически упражнения при пациенти с хипертрофична кардиомиопатия (ХКМП) увеличават физическия капацитет без допълнителен риск за нежелани събития, показаха резултатите от изпитването RESET-HCM*, публикувани и в Journal of the American Medical Association (10).

Рандомизирани са 136 участници с ХКМП на умерено интензивни физически тренировки или на обичайно поведение. Тренировките включват структурирана, домашно-базирана програма, назначена индивидуално според изходния резерв на сърдечната честота на базата на проведен кардио-пулмонален стрес тест.

Препоръчани са ходене, бягане, плуване и колоездене. Проследяването е 16 седмици. Средната възраст в групата е 50 години, 40% от участниците са мъже. Обструкция на кръвотока имат 17% от болните, предишна септално-редукционна процедура – 26%, имплантиран кардиовертер-дефибрилатор (ICD) – 34%.

Към критериите за включване спадат левокамерна (ЛК) дебелина поне 15 mm в който и да е сегмент и фракцията на изтласкване над 55%, както и липса са предизвикани от физическо усилие камерна аритмия или синкоп, или хипотензивен отговор по време на стрес тест.

Първичната крайна цел (промяна в максималната кислородна консумация) е значително по-изразена в групата с физическо натоварване в сравнение с контролната група. Не са наблюдавани промени в сърдечната морфология, градиентите в изходния тракт на ЛК и концентрацията на В-тип натриуретичния пептид (BNP).

Честотата на надкамерни екстрасистоли намалява при редовни умерено-интензивни физически упражнения, без да се увеличава тази на непродължителните камерни тахикардии или синкоп. Мускулно-скелетни увреди се наблюдават със сходна честота в двете групи.

Спортна медицина

Прочуването S2P показа, че протокол, който включва въпросник, ЕКГ в покой и магнитно резонансно изследване (MRI) е ефективен и финансово изгоден подход за превенция на внезапна сърдечна смърт (ВСС) при млади спортисти.

В S2P този протокол е приложен при 5 255 младежи на възраст от 11 до 14 години между 2010 и 2017 година. Симптомите, идентифицирани по време на анамнезата и прегледа, и дори електрокардиографските белези, не корелират с наличието на високорискови сърдечносъдови състояния и не са достатъчни, за да идентифицират структурните високорискови сърдечни промени и тяхната тежест.

Така описаният скрининг открива най-често дефекти в ЕКГ (40 души), следвани от аномален изход на коронарните артерии (23 младежи) и кардиомиопатия (15 случая).

Венозна тромбоза

При участниците в проучването EINSTEIN CHOICE*, които са завършили 6-12-месечен курс на антикоагулантна терапия за венозна тромбемболия (ВТЕ), продължаването на антикоагулацията с профилактична (10 mg) или лечебна (20 mg) доза rivaroxaban за една година предотвратява повече рецидиви на ВТЕ в сравнение с ASA, показаха резултатите от изпитването, публикувани и в New England Journal of Medicine (11).

Пациентите (3 365) са рандомизирани 1:1:1 на rivaroxaban 20 mg еднократно дневно, rivaroxaban 10 mg веднъж дневно или на ASA 100 mg. Лечението продължава поне още шест месеца, но обикновено – една допълнителна година.

Всички болни имат потвърдена (провокирана или непровокирана) проксимална дълбока венозна тромбоза (ДВТ) или белодробна тромбемболия (БТЕ) и са лекувани между шест и 12 месеца с антикоагулант, без прекъсване на тази терапия за повече от седем дни.

Комбинираната първична крайна цел (симптомна рецидивираща ВТЕ и смърт по неясни причини) се наблюдава с честота 1.5% спрямо 1.2% спрямо 4.4% при прием съответно на rivaroxaban 20 mg, rivaroxaban 10 mg и ASA, като понижението на честотата е сигнификантно и за двете групи на rivaroxaban спрямо ASA. Рискът за кървене е по-висок на фона на rivaroxaban 20 mg, но разликата не достига статистическа значимост.

Сърдечна хирургия

Levosimendan не подобрява прогнозата след сърдечна хирургия с кардиопулмонален байпас/екстракорпорално кръвообращение (ЕКК) в сравнение с плацебо, показаха резултатите от проучването LEVO-CTS*, публикувани и в New England Journal of Medicine (12).

Пациентите (882) с понижена систолна функция на ЛК (фракция на изтласкване – ФИ </=35%), при които се провежда сърдечна хирургия (клапна или коронарна) с ЕКК, са рандомизирани на инфузия на levosimendan 0.2 mcg/kg/min за един час, след което 0.1 mcg/kg/min за 23 часа или на плацебо, като инфузията започва преди хирургичната интервенция. Проследяването е 90 дни.

Комбинираната честота на краткосрочна смъртност, МИ, диализа или механично асистиране на кръво­обращението е еднаква в двете групи – 24.5%. Смъртността, както и комбинацията от смъртност и механично подпомагане на кръвообращението също не се различава между активната и плацебо-групата.

Субклинична тромбоза на платната се наблюдава сравнително често при болни с биопротези на аортна клапа по повод аортна стеноза, като проб­лемът е по-чест след TAVI, отколкото след SAVR. Данните са публикувани в списание Lancet (13), едновременно с представянето им на АСС срещата.

В регистрите RESOLVE и SAVORY, 931 от участниците провеждат компютър-томографско (СТ) изследване (среден период на провеждане на СТ – 83 дни след интервенцията) и от тях при 12% се установява субклинична тромбоза на платната (3.6% след SAVR и 13.4% след TAVI). Честотата на инсулти не се различава между групите с или без тромбоза на платната, но в първата група вероятността за ТИА е по-висока.

Преобладаването на субклинична тромбоза на платната е по-високо при пациенти на двойна антиагрегантна терапия (ДААТ) в сравнение с тези на антикоагулантна терапия (14.9 спрямо 3.6%, p<0.001).

При 58 от участниците с намалена подвижност на платната се провежда контролен СТ: при всички 36 от тях, които получават антикоагулантна терапия за три месеца, тромбозата изчезва, докато тя персистира или прогресира при повече от 90% от болните без антикоагулантна терапия.

Ефективността на новите (пер)орални антикоагуланти и витамин К антагонистите е сходна за тази индикация. Според авторите, резултатите дават повод да се преосмисли настоящия стандарт на лечение с ДААТ в тези случаи.

Други

Проучването VISION* показа, че високочувствителен тропонин Т (hs-TnT) в ранните часове и дни след несърдечна хирургия може да се използва като лесен метод за предсказване на риска за ранна смъртност в резултат на миокардна увреда.

Включени са 21 842 участника с проведена елективна, неотложна или спешна не-сърдечна хирургична интервенция по всяко време на денонощието. Повече от една трета от бол­ните са оценени като нискорискови. hs-TnT се измерва между шести и 12-ти час след интервенцията, и на първи, втори и трети постоперативен ден.

30-дневната смъртност в изследваната група е 1.2%. Максимална стойност за hs-TnT <5 ng/ml се приема за норма и се наблюдава при един на 1000 случая. Стойности на hs-TnT между 5-14 и 14-20 ng/ml са свързани с малко, но статистически значимо и независимо повишение на смъртността.

При по-високи стойности на hs-TnT рискът за смъртност е още по-голям:

– hs-TnT 20-65 ng/ml: 3%

– hs-TnT 65-1 000 ng/ml: 9%

– hs-TnT >/=1 000 ng/ml: 30%

Изводите на авторите са, че мио­кардната увреда след не-сърдечна хирургия се среща относително често, но обикновено остава незабелязана (93% от участниците в проведеното проучване нямат исхемични симптоми).

По-голяма част от случаите с мио­кардна увреда се наблюдават през първите 48 часа след хирургия и една от възможните причини за тяхното пропускане е маскирането на сърдечните симптоми от опиоидната терапия.

Доц. д-р Яна СИМОВА

Доц. д-р Иво ПЕТРОВ

Аджибадем Сити Клиник Сърдечносъдов център – УМБАЛ, София

Използвани съкращения:

ACC – American College of Cardiology

FOURIER – Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk

SPIRE – Studies of PCSK9 Inhibition and the Reduction of Vascular Events

RE-CIRCUIT – Randomized Evaluation of Dabigatran Etexilate Compared to Warfarin in Pulmonary Vein Ablation: Assessment of an Uninterrupted Periprocedural Anticoagulation Strategy

DECISION-CTO – Optimal Medical Therapy With or Without Stenting For Coronary Chronic Total Occlusion

iFR-SWEDEHEART – Instantaneous Wave-free Ratio versus Fractional Flow Reserve in Patients with Stable Angina Pectoris or Acute Coronary Syndrome

DEFINE-FLAIR – Functional Lesion Assessment of Intermediate Stenosis to Guide Revascularisation

SURTAVI – SUrgical Replacement and Transcatheter Aortic Valve Implantation

RESET-HCM – Randomized Exploratory Study of Exercise Training in Hypertrophic Cardiomyopathy

S2P – Screen to Prevent

EINSTEIN CHOICE – Reduced-dosed Rivaroxaban in the Long-term Prevention of Recurrent Symptomatic Venous Thromboembolism

LEVO-CTS – Levosimendan in Patients With Left Ventricular Systolic Dysfunction Undergoing Cardiac Surgery Requiring Cardiopulmonary Bypass

Използвани източници:

1. https://accscientificsession.acc.org/?w_nav=UN&_ga=1.70417744.1579227618.1492236841

2. Sabatine M., Giugliano R., Keech A. et al., on behalf of the FOURIER Sttering Committee and Investigators. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med March 17, 2017 http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1615664

3. Ridker P., Revkin J., Amarenco P. et al., on behalf of the SPIRE Cardiovascular Outcome Investigators. Cardiovascular efficacy and safety of bococizumab in high-risk patients. N Engl J Med March 17, 2017 http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1701488

4. Smits P., Abdel-Wahab M., Neumann F. et al., on behalf of the Compare-Acute Investigators. Fractional flow reserve-guided multivessel angioplasty in myocardial infarction. N Engl J Med 2017; 376:1234-1244 http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1701067

5. Ohman E., Roe M., Steg G. et al. Clinically significant bleeding with low-dose rivaroxaban versus aspirin, in addition to P2Y12 inhibition, in acute coronary syndromes (GEMINI-ACS-1): a double-blind, multicentre, randomised trial. Lancet 2017; .ar 18 http://thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736%2817%2930751-1/fulltext?elsca1=tlxpr

6. Calkins H., Willems S., Gerstenfeld E. et al., on behalf of the RE-CIRCUIT Investigators. Uninterrupted dabigatran versus warfarin for ablation in atrial fibrillation. N Engl J Med March 19, 2017 http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1701005?query=OF

7. Gotberg M., Christiansen E., Gudmundsdottir I. et al. for the iFR-SWEDEHEART Investigators. Instantaneous wave-free ratio versus fractional flow reserve to guide PCI. N Engl J Med March 18, 2017 http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1616540?query=OF

8. Davies J., Sen S., Dehbi H. et al. Use of the instantaneous wave-free ratio or fractional flow reserve in PCI. N Engl J Med March 18, 2017 DOI: 10.1056/NEJMoa1700445 http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1700445?query=OF

9. Reardon M., Van Mieghem N., Popma J. et al., on behalf of the SURTAVI Investigators. Surgical or transcatheter aortic-valve replacement in intermediate-risk patients. N Engl J Med 2017; 376:1321-1331 http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1700456

10. Saberi S., Wheeler M., Bragg-Gresham J. et al. Effect of moderate-intensity exercise training on peak oxygen consumption in patients with hypertrophic cardiomyopathy: A randomized clinical trial. JAMA 2017; 317(13):1349-1357 http://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2612591

11. Weitz J., Lensing A., Prins M. et al., on behalf of the EINSTEIN CHOICE Investigators. Rivaroxaban or aspirin for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med 2017; 376:1211-1222 http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1700518

12. Mehta R., Leimberger J., van Diepen S. et al., on behalf of the LEVO-CTS Investigators. Levosimendan in patients with left ventricular dysfunction undergoing cardiac surgery. N Engl J Med 2017;Mar 19 http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1616218

13. Chakravarty T., Sondergaard L., Friedman J. et al. Subclinical leaflet thrombosis in surgical and transcatheter bioprosthetic aortic valves: an observational study. Lancet. 2017 http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(17)30757-2/abstract