Дългият път на пациента с остър коронарен синдром



01/06/2017

Представен е клиничен случай с повишен сърдечносъдов риск и неколкократни коронарни инцидента с акцент върху антиагрегантната терапия в различни периоди на заболяването.

Първоначално представяне на пациента

Мъж на 67 години с дългогодишна артериална хипертония (АХ), диабет тип 2 (ДТ2) от 5 години, фамилно обременен за диабет и ранна исхемична болест на сърцето (ИБС), пушач и със заседнал начин на живот. Приема ramipril 5 mg и metformin 2 x 1000 mg.

През ноември 2015 година сутринта след събуждане получава болка в епигастриума, изпотяване, гадене, изтръпване на пръстите на лявата ръка. Болката продължава 30 минути, не се повлиява от гастропротектор.

Синът му го докарва до спешен център, където проведената ЕКГ е с данни за остър долен миокарден инфаркт с елевация на ST сегмента (STEMI).

При прегледа се установява тенденция към хипотония и тахикардия (артериално налягане - АН 100/70 mmHg, сърдечна честота - СЧ 98 уд/мин), везикуларно дишане с дребни влажни хрипове в основите. Ехокардиографията (ЕхоКГ) показва хипо- акинезия на долна и долно-латерална стена, включително и във върховите сегменти.

Лабораторните изследвания показват повишени маркери за миокардна некроза, нарушена гликемия на гладно и дислипидемия: креатинин фосфокиназа (CPK) 240 U/l; MB фракция на СРК 32 U/l; тропонин Т (TnI) 285 ng/l; кръвна глюкоза 7.8 mmol/l; общ холестерол (ОХ) 5.4 mmol/l; холестерол в липопротеините с ниска плътност (LDL-С) 3.3 mmol/l; холестерол в липопротеините с висока плътност (HDL-С) 0.8 mmol/l; триглицериди (ТГ) 3.0 mmol/l.

На този етап е ясно, че пациентът е с остър долен STEMI. Дежурният екип го подготвя за селективна коронарна артериография (СКАГ) и вероятно провеждане на първична перкутанна коронарна интервенция (PCI). Възниква въпросът:

Какъв антиагрегант да дадем преди ангиозала?

Според настоящото ръководство за поведение при STEMI на Европейското кардиологично дружество, средство на избор за двойна антиагрегантна терапия (ДААТ) в допълнение към ацетил салицилова киселина (ASA) е ticagrelor (1). Prasugrel може да се приложи само при болни, които преди това не са приемали clopidogrel, нямат анамнеза за инсулт или транзиторна исхемична атака (ТИА) и са на възраст под 75 години.

Clopidogrel идва в съображение само тогава, когато ticagrelor или prasugrel не са налични, или са противопоказани. Така започнатата ДААТ следва да се продължи 12 месеца след STEMI.

Тези препоръки са на базата на резултатите от проучването PLATO*, което включва 18 624 участници с остър коронарен синдром (ОКС) със или без елевация на ST сегмента, рандомизирани на ticagrelor 180 mg натоварваща доза и 90 mg два пъти дневно поддържаща доза, или на clopidogrel в добавка към ASA и проследени за една година (2).

Първичната комбинирана крайна цел (сърдечносъдова смъртност, миокарден инфаркт - МИ или инсулт) е значително намалена на фона на ticagrelor в сравнение с clopidogrel: 9.8 и 11.7%, съответно (p<0.001). Разликата в ефикасността на лечението се изявява още на 30-ия ден и се увеличава до края на периода на проследяване.

Наблюдавана е също така и значителна редукция на общата смъртност, на миокардния инфаркт и на тромбозата в стента при прием на ticagrelor в сравнение с clopidogrel. Резултатите остават валидни в различни подгрупи според възраст, пол, телесно тегло, наличие на ДТ2, предходен инсулт или ТИА, тип на ОКС, бъбречна функция, предходен прием на clopidogrel и др.

Групите на лечение с ticagrelor и clopidogrel не се различават значимо помежду си по отношение на честотата на PLATO значително кървене (11.6 и 11.2%, р=0.43), както и по честотата на фатални или животозастрашаващи хеморагии.

И така, нашият пациент е натоварен с ticagrelor в доза 180 mg и ASA 300 mg и вкаран в ангиозала, където се установява едноклонова коронарна болест с оклузия на дясна коронарна артерия (RCA) при десен тип циркулация. Проведена е първична PCI с имплантиране на два медикамент-излъчващи стента (DES) на RCA.

Постпроцедурният период протича гладко, без рецидив на стенокардна симптоматика. Болният е изписан на терапия: ticagrelor - 2 х 90 mg, АSА - 100 mg, rosuvastatin - 10 mg, metoprolol succinatе - 100 mg, ramipril - 10 mg, metformin - 2 x 1000 mg.

Проследяване

На първите контролни прегледи пациентът се чувства добре, твърди че редовно приема предписаната терапия. ЕКГ показва почти пълно обратно развитие на описаните промени в острия стадий.

Четири месеца след инфаркта бол­ният идва за консултация, насочен от стоматолог, който планира зъбна екстракция. Тук трябва да отговорим на въпроса:

Какво да правим с ДААТ при предстояща интервенция с риск за кървене?

Според ръководството на ESC и Европейската асоциация на кардио-торакалните хирурзи (EACTS) първата задача при предстояща интервенция за хора на ДААТ е да определим дали интервенцията е спешна - тогава преминаваме направо към нея, независимо от антиагрегантната терапия (3).

Ако процедурата е планова - редно е тя да се отложи до завършване на задължителния курс на ДААТ. В междинните варианти - неотложна намеса, решението е индивидуално, като се отчита рискът за кървене при интервенцията.

Интервенциите, при които рискът за кървене е нисък (<1%), като стоматологични манипулации, повърхностна или реконструктивна хирургия, хирургия на гърда, око, щитовидна жлеза, каротидна хирургия при асимптомни лица и малки гинекологични, урологични или ортопедични интервенции, не налагат спиране на антиагрегантната терапия.

В нашия случай зъбната екстракция не може да се отложи след осем месеца (изтичането на едногодишния прием на ДААТ), но рискът за кървене при нея е нисък и би следвало да се извърши без прекъсване на ДААТ (както беше направено).

При взимането на подобни решения ни помагат не само данните от клиничните проучвания, но и тези от реалната практика. Такъв е регистърът SWEDEHEART - повече от 45 000 участници от реалния живот, преживели остър МИ и изписани на ДААТ с ASA + ticagrelor или clopidogrel (4).

Честотата на срещане на първичния краен показател (смърт по всяка причина, хоспитализация по повод на повторен МИ или инсулт до втората година) е с 15% по-ниска при лечение с ticagrelor спрямо clopidogrel, като съществено е понижена също и самостоятелната честота на общата смъртност и МИ в първата група.

Честотата на повторна хоспитализация поради кървене е 5.5% в групата с ticagrelor и 5.2% в тази с clopidogrel. По този начин данните от SWEDEHEART потвърждават тези от PLATO и дават на клиницистите увереност при използването на тикагрелор.

Дългосрочно проследяване

След стоматологичната интервенция пациентът е без други проблеми. След изтичане на една година от МИ ДААТ се спира и от декември 2016 година е оставена само моноантиагрегантна терапия с ASA.

Три месеца по-късно (02.2017 година) болният се явява на спешен кабинет с картина на ОКС, ЕКГ със ST депресии в долно-латералните отвеждания и леко повишение на ензимите за миокардна некроза (максимален пик на TrI - 214 ng/l). След ново насищане с ticagrelor 180 mg, пациентът се насочва за инвазивно изследване, което установява субтотална тромбоза на RCA проксимално от проксималния стент, и се провежда PCI и стентиране в описания участък.

Защо се получава така?

Всъщност описаният пациент не представлява изключение: по данни на шведския анализ APOLLO HELICON при 76 687 участници, преживели МИ без повторен инцидент през първата година, един от всеки пет случая получава отново МИ или инсулт, или СС смърт в рамките на 3 години (5). И логичният следващ въпрос би бил:

Какво ще направим с ДААТ през февруари 2018 (една година след втория инцидент)?

Правилният отговор е, че при добра поносимост пациентът може да бъде оставен на ДААТ за още от една до три години допълнително, като основание за избор на такава стратегия ни дават резултатите от проучването PEGASUS-TIMI-54* (6).

PEGASUS-TIMI 54 включва 21 162 участници с анамнеза за МИ от една до три години преди включване и на терапия с ниска доза ASA, рандомизирани на ticagrelor 90 mg два пъти дневно, ticagrelor 60 mg два пъти дневно или на плацебо.

Всички болни имат поне един допълнителен рисков фактор като напреднала възраст (>/=65 години), диабет на терапия, втори предшестващ МИ, ангиографски документирана многоклонова коронарна болест или хронично бъбречно заболяване (ХБЗ) със скорост на гломерулната филтрация (eGFR) <60 ml/min/1.73 m2, което не е в крайна фаза.

Честотата на настъпване на първичния комбиниран проследяван показател за ефикасност (сърдечносъдова смърт, МИ или инсулт) намалява значимо на фона на терапия и с двете дози ticagrelor спрямо плацебо на 36-ия месец от проследяването (в проучването пациентите са проследени за период от средно 33 месеца) - 7.8% в групата с ticagrelor 60 mg и 7.9% в групата с ticagrelor 90 mg спрямо 9.0% на фона на плацебо (съответно p=0.004 и p=0.008).

Това означава, че 79 души трябва да бъдат лекувани с ticagrelor 60 mg + ASA вместо с монотерапия с ASA за 3 години, за да се предотврати едно голямо сърдечносъдово събитие (СС смърт, МИ или инсулт).

Общата смъртност е сходна между трите групи. Честотата на ТIMI значително кървене е по-висока на фона на ticagrelor в сравнение с плацебо, но фаталните и интракраниалните кръвоизливи не са сигнификантно повече в групите на ticagrelor спрямо плацебо групата. Двете дози на ticagrelor показват сходен профил на ефикасност, но дозата от 60 mg демонстрира по-добър профил на безопасност.

Приложението на ticagrelor води до ранни ползи - подобрява прогнозата (понижава честотата на първичната крайна цел с 16%) още през първата година, като кривите, илюстриращи ефикасността, продължават да се раздалечават (ползите персистират и се увеличават) до края на проследяването (7).

При анализ на болните, които успешно завършват първата година на лечението, продължаването на приема на ticagrelor понижава с 20% комбинираната честота на СС смъртност, МИ или инсулт през следващите две години.

Представеният клиничен случай покрива характеристиките на популацията на PEGASUS-TIMI-54, като дори от изброените допълнителни рискови фактори, необходими за включване, са изпълнени повече от един: напреднала възраст (>/=65 години), диабет на терапия и втори предшестващ МИ.

Връщайки се отново към проучването, трябва да се спомене, че за да се оцени цялостно ефикасността на даден медикамент, е от особено значение да се проследят ефектите от неговото приложение в различни подгрупи, в рамките на предварително заложени поданализи на основното проучване.

Така например, пациентите с диабет (какъвто е нашият случай) имат повишен риск за атеротромботични инциденти. От участниците в PEGASUS-TIMI - 54, 6 806 имат диабет (8). Относителното понижение на риска за МАСЕ на фона на ticagrelor е сходно в групите с и без диабет.

Сърдечносъдовият риск на болните с диабет, обаче, е по-висок, поради което абсолютната редукция на риска на фона на дългосрочна ДААТ при тях е по-изразена, отколкото в групата без диабет.

При пациентите с диабет приложението на ticagrelor понижава СС смъртност с 22% и смъртността, свързана с ИБС, с 34%. Рискът за кървене, свързан с дългосрочна ДААТ, се повишава в сходна степен в групите с и без диабет.

Изводите за клиничната практика:

- При пациенти с ОКС трябва да се започне ДААТ

- ДААТ с ticagrelor + ASA е за предпочитане пред тази с clopidogrel + ASA при липса на противопоказания

- Резултатите от PLATO показват намалена честота на сърдечносъдови събития и понижена смъртност на фона на ticagrelor в сравнение с clopidogrel

- Прекъсването на ДААТ в рамките на първата година след ОКС значително увеличава риска за тромботични инциденти

- Малките хирургични интервенции не налагат прекъсване на ДААТ

- При необходимост от планова хирургична интервенция, по-добре е тя да се отложи след изтичане на задължителния период на ДААТ - 12 месеца след ОКС

- Повишеният исхемичен риск персистира дори и след изтичане на периода на препоръчваната едногодишна ДААТ

- При пациенти с преживян МИ преди повече от една година и висок риск за атеротромботично събитие, ticagrelor 2 х 60 mg значимо понижава риска за МАСЕ (СС смъртност, МИ или инсулт) (спрямо монотерапия с ASA)

- Ползите от приложението на ticagrelor в тази група се изявяват рано, като персистират и нарастват в периода на проследяване

- Резултатите за ефикасност и безопасност от PEGASUS-TIMI 54 остават валидни при изследване в различни подгрупи, включително и при наличие на диабет

- При пациентите с по-висок изходен сърдечносъдов риск абсолютните ползи от приложението на ticagrelor са по-големи

Доц. д-р Яна Симова

Доц. д-р Иво Петров

Аджибадем Сити Клиник Сърдечносъдов център - УМБАЛ, София

Използвани съкращения:

PLATO - Platelet Inhibition and Patient Outcomes

PEGASUS-TIMI 54 - Patients with Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared to Placebo on a Background of Aspirin-Thrombolysis in Myocardial Infarction 54

SWEDEHEART - Swedish Web System for Enhancement and Development of Evidence-Based Care in Heart Disease Evaluated According to Recommended Therapies

Използвани източници:

1. Steg G., James S., Atar D. et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. European Heart Journal 2012; 33:2569-2619 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/ehj/33/20/2569.full.pdf

2. Wallentin L., Becker R., Budaj A. Et al. for the PLATO Investigators. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009; 361:1045-1057 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0904327

3. Windecker S., Kolh P., Alfonso F. et al. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). Eur Heart J 2014; 35:2541-2619 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/ehj/35/37/2541.full.pdf

4. Sahlen A., Varenhorst C., Lagerqvist B. et al. Outcomes in Patients Treated With Ticagrelor or Clopidogrel After Acute Myocardial Infarction: Experiences From SWEDEHEART Registry. Eur Heart J 2016; 37 (44): 3335-3342 https://academic.oup.com/eurheartj/article/37/44/3335/2733196/Outcomes-in-patients-treated-with-ticagrelor-or

5. Jernberg T., Hasvold P., Henriksson M. et al. Cardiovascular risk in post-myocardial infarction patients: nationwide real world data demonstrate the importance of a long-term perspective. Eur Heart J. 2015; 36(19):1163-70 https://academic.oup.com/eurheartj/article-lookup/doi/10.1093/eurheartj/ehu505

6. Bonaca M., Bhatt D., Cohen M. et al., on behalf of the PEGASUS-TIMI 54 Steering Committee and Investigators. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N Engl J Med 2015; 372:1791-1800 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1500857

7. Bonaca M., Storey R., Theroux P. et al. Consistent benefit of ticagrelor both early and late in patients with prior MI in PEGASUS-TIMI 54. Abstract 19642 at AHA Circulation 2015;132 (Suppl 3):A19642 http://circ.ahajournals.org/content/132/Suppl_3/A19642.short