Приложение на trimetazidine при пациенти с нестабилна стенокардия – обосновка и дизайн на проучване



01/03/2017

Trimetazidine (TMZ) е антиисхемичен медикамент, който е доказал положителни ефекти не само за симптоматично повлияване при пациенти със стабилна стенокардия, но и в редица други сценарии на хронична или остра миокардна исхемия.

Представяме дизайн на инициирано от проучване за ефектите на TMZ върху маркерите за миокардна некроза при провеждане на коронарна интервенция на фона на нестабилна стенокардия.

Въведение

TMZ е познат на кардиологичната общност и регистриран като антиангинозен медикамент вече повече от 40 години (1). TMZ осъществява антиисхемичния си ефект чрез селективно инхибиране на дълговерижната 3-кетоацил-КоА тиолаза и директното стимулиране на пируват дехидрогеназата. Това превключва енергийния метаболизъм на сърдечните клетки от оксидация на свободни мастни киселини към глюкозна оксидация (2).

По този начин TMZ съхранява необходимото количество аденозин-трифосфат (АТФ) в кардиомиоцитите, намалява вътреклетъчната ацидоза и предотвратява свръхнатоварването на клетката с калций (3).

Медикаментът намалява миокардната увреда, причинена от свободни радикали, и модулира възпалителния отговор. В резултат на това, TMZ ограничава некротичната миокардна зона, редуцирайки исхемията и реперфузионната увреда след исхемичен инцидент (2, 3). В дългосрочен план, приложението на TMZ води до съхранение на контрактилната функция на миокарда.

TMZ е изследван при пациенти подложени на планова перкутанна коронарна интервенция (PCI) и успява да докаже по-малка степен на нарастване на ензимите за миокардна некроза - тропонин I и МВ фракция на креатинин киназата - след интервенцията, заедно с подобрение на регионалната и глобална сегментна кинетика на първия и третия месец след процедурата (4).

Доказано е, също така, че TMZ е от полза за превенция на реперфузионна увреда след аорто-коронарна байпас операция (CABG). Скорошен мета-анализ на шест рандомизирани клинични проучвания оценява именно ефикасността на предоперативния прием на TMZ преди CABG (5).

Авторите установяват, че постоперативните стойности на креатинин фосфокиназата, МВ фракцията на креатинин фосфокиназата, тропонин Т и тропонин I са значително по-ниски при пациентите, които приемат TMZ преди операцията, в сравнение с тези на плацебо. Резултатите остават валидни при изследване на ензимите за миокардна некроза в рамките на 12-ия час и след този период след CABG.

Освен при планови интервенции, TMZ е изследван и при болни с остър миокарден инфаркт без елевация на ST сегмента (NSTEMI): при 45 е изследван ефектът от приложение на TMZ преди и след перкутанна коронарна интервенция (PCI) върху левокамерната (ЛК) функция и плазмените нива на мозъчния натриуретичен пептид (BNP) (6).

Пациентите са рандомизирани на TMZ 60 mg преди PCI и един месец след процедурата или на плацебо (контролна група). Ехокардиографски анализ и изследване на BNP се провежда преди PCI, както и на първия и 30-ия ден след процедурата.

Миокардният "пърформанс" индекс (MPI) - показател за систолната и диастолна функция на ЛК - е значително по-добър в групата с TMZ в сравнение с контролната (p=0.02). Стойностите на BNP намаляват съществено и в двете групи при проследяване, но понижението е по-изразено при пациентите на терапия с TMZ.

По същия начин, теледиастолният обем на ЛК се редуцира и в двете рамена, но подобрението след PCI е по-изразено тогава, когато болните приемат TMZ преди и след интервенцията.

При литературното търсене, което проведохме, не открихме публикации, които да изследват ефектите на TMZ върху маркерите за миокардна увреда при пациенти с нестабилна ангина пекторис (НАП).

Материали и методи

Поставихме си за цел да изследваме ефекта от приложението на TMZ при пациенти с остър коронарен синдром (ОКС) - нестабилна стенокардия, които са оценени като високорискови и при които ще се проведе PCI.

На включване в групата подлежат болни със стенокардна болка в покой, нововъзникнала стенокардия, скорошно дестабилизиране на стабилна стенокардна симптоматика и такива с пост-инфарктна стенокардия, при които е изключена елевация на ST сегмента (STEMI) или ензимна констелация, съответстваща на миокардна некроза без ST елевация (NSTEMI) (7).

Тези пациенти ще получават TMZ четири таблетки (140 mg) поне един час преди провеждане на PCI, след което ще остават да терапия с TMZ 35 mg два пъти дневно за поне един месец към останалата терапия.

Случаите с клинична картина на ОКС-НАП, при които не е проведена коронарна интервенция (поради липса на значима стеноза на коронарна артерия или поради насочване за оперативна реваскуларизация) ще бъдат изключвани от групата.

Ще изследваме нивата на ензимите за миокардна некроза (тропонин I, креатинин киназа и МВ фракция на креатинин киназа) преди PCI, както и на 12-и и 36-ти час след коронарна интервенция.

Набирането на пациенти започна от февруари 2017 година, като целта е всички пациенти с ОКС-НАП, хоспитализирани в Клиника по кардиология и ангиология на Аджибадем Сити Клиник Сърдечносъдов център София, да бъдат включени в групата.

За контролна група ще служат болни с аналогична клинична характеристика, хоспитализирани преди посочения период, при които е проведена PCI и е налично проследяване на ензимите за миокардна некроза в описания времеви пояс.

Работната хипотеза, която ще проверим с настоящия анализ, е: острото насищане с TMZ при пациенти с ОКС-НАП, непосредствено преди провеждане на PCI, ще намали динамиката в маркерите за миокардна увреда (и особено в по-чувствителния тропонин I), осигурявайки исхемична протекция на миокарда.

Проектът е дългосрочен, като първоначалните резултати ще бъдат съобщени през април 2017 година. Освен потенциалната перипроцедурна миокардна протекция, очакваме приложението на TMZ да окаже положителни ефекти при дългосрочното проследяване на включените пациенти, което ще бъде обект на следващ анализ.

Доц. д-р Яна СИМОВА

Доцент д-р Иво ПЕТРОВ

Д-р Александра ЧЕРНЕВА

Аджибадем Сити Клиник Сърдечносъдов център, София - УМБАЛ

Използвани източници:

1. McCarthy C., Mullins K., Kerins D. The role of trimetazidine in cardiovascular disease: beyond an anti-anginal agent. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother (2015) 2 (4): 266-272 https://academic.oup.com/ehjcvp/article/2/4/266/2197104/The-role-of-trimetazidine-in-cardiovascular

2. Kantor P., Lucien A., Kozak R., Lopaschuk G. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase. Circ Res 2000; 86:580-588 http://circres.ahajournals.org/content/86/5/580.long

3. Lionetti V., Stanley W., Recchia F. Modulating fatty acid oxidation in heart failure. Cardiovasc Res. 2011 May 1; 90(2): 202-209 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3078800/

4. Labrou A., Giannoglou G., Zioutas D. et al. Trimetazidine administration minimizes myocardial damage and improves left ventricular function after percutaneous coronary intervention. Am J Cardiovasc Drugs. 2007;7(2):143-50

5. Zhang N., Lei J., Liu Q. et al. The effectiveness of preoperative trimetazidine on myocardial preservation in coronary artery bypass graft patients: a systematic review and meta-analysis. Cardiology 2015; 131:86-96 www.karger.com/Article/FullText/375289

6. Demirelli S., Karakelleoglu S., Gundogdu F. et al. The impact of trimetazidine treatment on left ventricular functions and plasma brain natriuretic peptide levels in patients with non-ST segment elevation myocardial infarction undergoing percutaneous coronary intervention. Korean Circ J 2013; 43:462-467 www.koreancircj.kr/DOIx.php?id=10.4070/kcj.2013.43.7.462

7. Roffi M., Patrono C., Collet J. et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of ardiology (ESC). Eur Heart J (2016) 37 (3): 267-315 https://academic.oup.com/eurheartj/article/37/3/267/2466099/2015-ESC-Guidelines-for-the-management-of-acute