Еректилна функция и сърдечносъдови заболявания – роля на nebivolol



01/03/2017

Бета-блокерите (ВВ) се използват при лечение на артериална хипертония (АХ), исхемична болест на сърцето (ИБС) и сърдечна недостатъчност (СН) и обикновено се прилагат дългосрочно.

Степента на придържане към терапията, обаче, е ниска, в резултат основно на странични ефекти, от които на преден план при мъжете излиза еректилната дисфункция (ЕД).

Nebivolol е трета генерация ВВ с вазодилатиращи качества и доказана ефективност при лечението на АХ и СН, който не води до развитие на ЕД, тъй като е свързан с увеличение на бионаличността на азотен окис (NO), и е атрактивна алтернатива за пациентите, които се нуждаят от лечение с ВВ (1).

Въведение

Близо една трета от възрастното население в света страда от АХ, като заболяването води до нарушение на структурата и функцията на съдовете (2). От друга страна, ЕД е със съдова етиология при по-голяма част от пациентите (3). Това обяснява факта, че ЕД се среща много често (40-90%) при болни със сърдечносъдови рискови фактори или изявено сърдечносъдово заболяване (4).

Навременното разпознаване и лечение на ЕД при пациентите със сърдечносъдово заболяване (ССЗ) или с рискови фактори е от особено значение, защото ЕД обикновено предшества изявата на ИБС с три до пет години и защото ЕД значително влошава качеството на живот на засегнатите и техните партньори (5).

Nebivolol

Nebivolol е трета генерация ВВ с вазорелаксиращи качества, благодарение на увеличаване на бионаличността на NO чрез директно стимулиране на ендотелната NO синтаза. Освен това nebivolol притежава най-високата селективност към бета 1 рецепторите сред останалите ВВ и има дълъг полуживот (6).

За разлика от други ВВ, небиволол не влошава глюкозната хомеостаза, подобрява ендотелната функция, повлиява в по-голяма степен централното аортно налягане и левокамерната (ЛК) хипертрофия (7).

Различни проучвания доказват ефективността и безопасността на nebivolol при пациентите с АХ (като комбинирана или като монотерапия) (8), както и за лечение на СН (9).

Бета-блокери и еректилна дисфункция

Литературен обзор за ефектите на антихипертензивните медикаменти върху еректилната функция показа, че инхибиторите на ренин-ангиотензин-алдостероновата система и блокерите на калциевите канали имат неутрален или позитивен ефект върху еректилната функция, докато ВВ, с изключение на nebivolol, и диуретиците я повлияват негативно (10).

ВВ са хетерогенна група медикаменти, които се различават по своята селективност към бета-1 и бета-2 рецепторите, хиброфилност или липофилност, полуживот, вътрешната си симпатомиметична активност и вазорелаксиращите си качества.

Механизмите, по които повечето ВВ предизвикват ЕД, не са изяснени докрай. Те може да включват намеса в хормоналния баланс между симпатикова нервна система, тестостерон и лутеинизиращ хормон, но ЕД може и да се дължи на очакван страничен ефект от медикамента - ноцебо ефект (11).

Nebivolol спрямо останалите ВВ при пациенти с АХ и ЕД

Резултатите от много експериментални проучвания показаха, че nebivolol подобрява ендотелната функция и предотвратява развитието на структурни и функционални промени в пенисната тъкан, докато при други ВВ този протективен ефект липсва (12).

Проучване с повече от 1 000 високорискови хипертоници на средна и напреднала възраст показа, че повече от 70% от участниците, които приемат ВВ, страдат от ЕД за поне шест месеца и степента на засягане е тежка или умерено тежка при близо половината от тях (13).

В изследването, обаче, се установява също голямо различие в ефектите върху еректилната функция на различните ВВ. Най-висока честота на ЕД се наблюдава при прием на metoprolol и carvedilol, междинна - на фона на atenolol и bisoprolol, и в най-малка степен ЕД се доказва при прием на nebivolol.

Проучването MR NOED* сравнява nebivolol (5 mg) с metoprolol (95 mg) при болни с лекостепенна АХ. Антихипертензивният ефект на двата медикамента е сходен, но приемът на metoprolol е свързан с негативен ефект върху еректилната функция, докато nebivolol води до подобрение на сексуалната активност (14).

Друго проучване с 131 хипертоници сравнява ефектите на nebivolol върху сексуалната функция спрямо тези на atenolol с или без добавяне на chlorthalidone (15). Установява се, че на фона на терапия с atenolol, месечният брой на успешни сексуални актове намалява съществено от 7 до 3.7, което допълнително се влошава при добавяне на chlorthalidone. При лечение с nebivolol сексуалната активност не се променя.

Възниква въпросът какво може да се направи при вече развита ендотелна дисфункция на фона на терапия с ВВ. В малко отворено проспективно проучване с 44 болни с АХ и ЕД при прием на ВВ, авторите заменят началната терапия с ВВ с nebivolol 5 или 10 mg (16). Наблюдава се значително подобрение в еректилната функция при 68% от участниците и дори пълното й нормализиране при повече от половината от тях.

Възможности за комбиниране с фосфодиестеразни инхибитори (ФДИ)

ФДИ не са противопоказани при пациентите със ССЗ, дори и тогава, когато те приемат голям брой медикаменти. Единственото изключение са нитратите и алфа-блокерите: при първите съвместното приложение е контраиндицирано (17), докато при вторите се изисква повишено внимание (18).

При добавяне на nebivolol към ФДИ се увеличава капацитетът на ФДИ да релаксират corpus cavernosum и да дилатират резистивните артерии на пениса, увеличавайки нивата на цикличния гуанозин монофосфат, като по този начин се изявява синергистичен ефект по отношение на еректилния механизъм (19).

Въпреки това, комбинацията от nebivolol и ФДИ не потенцира хипотонични инциденти, което вероятно се дължи на факта, че благоприятните синергистични ефекти върху еректилната функция не са свързани със синергистично действие върху аортата и големите съдове (20).

Скорошно проучване при 76 болни с АХ и ЕД потвърди безопасността на едновременното приложение на ФДИ и nebivolol (21). Не са отчетени съществени странични ефекти, нито симптоматична хипотония, на фона на съществено подобрение на еректилната функция.

Изводите за клиничната практика:

- Nebivolol е ВВ от трето поколение, с вазорелаксиращи качества, най-високата селективност към бета 1 рецепторите сред останалите ВВ и дълъг полуживот

- От различните класове антихипертензивни медикаменти, ВВ (с някои изключения) и диуретиците повлияват негативно еректилната функция

- Експериментални и клинични проучвания доказаха, че nebivolol не само не води до ЕД, но дори е свързан с подобрение в еректилната функция

- Наличието на ЕД на фона на лечение с ВВ може да бъде коригирано, ако ВВ се замени с nebivolol

- ФДИ могат да се комбинират успешно и безопасно с nebivolol, като ефектът върху еректилната функция се потенцира

Доцент д-р Яна СИМОВА

Доцент д-р Иво ПЕТРОВ

Аджибадем Сити Клиник Сърдечносъдов център, София - УМБАЛ

* MR NOED - Metoprolol vs Nebivolol study of Erectile Dysfunction

Използвани източници:

1. Manolis А., Doumas М. Erectile function in cardiovascular disease and hypertension: the role of nebivolol. J Hypertens 2016, 5:2-9 www.omicsgroup.org/journals/erectile-function-in-cardiovascular-disease-and-hypertension-the-role-of-nebivolol-2167-1095-1000226.php?aid=74399

2. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al. ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2013; 31: 1281-1357 https://academic.oup.com/eurheartj/article/34/28/2159/451304/2013-ESH-ESC-Guidelines-for-the-management-of

3. Manolis A., Doumas M. Antihypertensive treatment and sexual dysfunction. Curr Hypertens Rep 2012; 14: 285-292 www.imop.gr/sites/default/files/ed-antihypertensive-drugs-curr-hyp-rep.pdf

4. Vlachopoulos C., Jackson G., Stefanadis C. et al. Erectile dysfunction in the cardiovascular patient. Eur Heart J 2013; 34: 2034-2046 https://academic.oup.com/eurheartj/article/34/27/2034/440049/Erectile-dysfunction-in-the-cardiovascular-patient

5. Manolis A., Doumas M., Viigimaa M. et al. Hypertension and sexual dysfunction. European Society of Hypertension Scientific Newsletter 2011: Update on Hypertension Management 32 www.eshonline.org/esh-content/uploads/2015/02/ESH_sexual_dysfunction.pdf

6. Howlett J. Nebivolol: vasodilator properties and evidence for relevance in treatment of cardiovascular disease. Can J Cardiol 2014; 30:S29-37 www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0828282X1400141X

7. Stears A., Woods S., Watts M. et al. A double-blind, placebo-controlled, crossover trial comparing the effects of amiloride and hydrochlorothiazide on glucose tolerance in patients with essential hypertension. Hypertension 2012; 59: 934-942 http://hyper.ahajournals.org/content/59/5/934

8. Giles T., Weber M., Basile J. et al. Efficacy and safety of nebivolol and valsartan as fixed-dose combination in hypertension: a randomised, multicentre study. Lancet 2014; 383: 1889-1898 http://thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(14)60614-0/fulltext

9. van Veldhuisen D., Cohen-Solal A., Bohm M. et al. Beta-blockade with nebivolol in elderly heart failure patients with impaired and preserved left ventricular ejection fraction: Data From SENIORS (Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors With Heart Failure). J Am Coll Cardiol 2009; 53:2150-2158 www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109709009875

10. Baumhakel M., Schlimmer N., Kratz M. et al. Cardiovascular risk, drugs and erectile function--a systematic analysis. Int J Clin Pract 2011; 65: 289-298 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1742-1241.2010.02563.x/abstract;jsessionid=F9EFF8189DF92F8B1741C2F16133AE7D.f02t02

11. Douma S., Doumas M., Petidis K. et al. Beta blockers and sexual dysfunction: bad guys - good guys. In: Beta Blockers: New Research; 2008; editors: Momoka Endo and Narami Matsumoto. Nova Science Publishers Inc 1-13

12. Angulo J., Wright H., Cuevas P. et al. Nebivolol dilates human penile arteries and reverses erectile dysfunction in diabetic rats through enhancement of nitric oxide signalling. J Sex Med 2010; 7:2681-2697 www.jsm.jsexmed.org/article/S1743-6095(15)33132-5/abstract

13. Cordero A., Bertomeu-Martinez V., Mazon P. еt al. Erectile dysfunction in high-risk hypertensive patients treated with beta-blockers agents. Cardiovascular Therapeutics 2010; 28: 15-22 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5922.2009.00123.x/full

14. Brixius K., Middeke M., Lichtenthal A. et al. Nitric oxide, erectile dysfunction and beta-blocker treatment (MR NOED study): benefit of nebivolol versus metoprolol in hypertensive men. Clin Exp Pharmacol Physiol 2007; 34:327-31 www.researchgate.net/publication/6482558_Nitric_oxide_erectile_dysfunction_and_beta-blocker_treatment_MR_NOED_study_Benefit_of_nebivolol_versus_metoprolol_in_hypertensive_men

15. Boydak B., Nalbantgil S., Fici F. et al. A Randomised Comparison of the Effects of Nebivolol and Atenolol with and without Chlorthalidone on the Sexual Function of Hypertensive Men. Clin Drug Investig 2005; 25: 409-416

16. Doumas M., Tsakiris A., Douma S. et al. Beneficial effects of switching from beta-blockers to nebivolol on the erectile function of hypertensive patients. Asian J Androl 2006; 8: 177-182 www.asiaandro.com/Abstract.asp?doi=10.1111/j.1745-7262.2006.00076.x

17. Nehra A. Erectile dysfunction and cardiovascular disease: efficacy and safety of phosphodiesterase type 5 inhibitors in men with both conditions. Mayo Clin Proc 2009; 84: 139-148 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2664585/

18. Pickering T., Shepherd A., Puddey I. et al. Sildenafil citrate for erectile dysfunction in men receiving multiple antihypertensive agents: a randomized controlled trial. Am J Hypertens 2004; 17: 1135-1142 www.researchgate.net/publication/8121688_Sildenafil_citrate_for_erectile_dysfunction_in_men_receiving_multiple_antihypertensive_agents

19. Martinez-Salamanca J., La Fuente J., Cardoso J. et al. Nebivolol potentiates the efficacy of PDE5 inhibitors to relax corpus cavernosum and penile arteries from diabetic patients by enhancing the NO/cGMP pathway. J Sex Med 2014; 11: 1182-1192 https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1743-6095(15)30770-0

20. Rosenkranz S., Brixius K., Halbach R. et al. Phosphodiesterase type 5 inhibitor sildenafil citrate does not potentiate the vasodilative properties of nebivolol in rat aorta. Life Sci 2006; 78:1103-1107

21. Lazaridis A., Reklou A., Doumas M. Safety of nebivolol and PDE-5 inhibitors co-administration in hypertensive patients with sexual dysfunction. J Hypertens 2013; 31(Suppl A): e464