Тораземид – повече от бримков диуретик



01/11/2016

Бримковите диуретици са основен клас медикаменти за повлияване на симптомите при пациенти със сърдечна недостатъчност (СН). Те имат две ключови роли: да осигурят еуволемия за болните с хронична СН и да постигнат деконгестия на фона на остра декомпенсация на СН (ОДСН) (1,2).

Бримковите диуретици инхибират Na+/2Cl-/K+ котранспортер в дебелото асцендентно рамо на бримката на Хенле в гломерулния нефрон, като по този начин увеличават екскрецията на натрий и хлор с урината, а оттам - и диурезата (3).

За разлика от другите класове медикаменти, утвърдени при СН за тази терапия, за бримковите диуретици съществуват сравнително по-малко данни от проучвания. В ръководствата, няма конкретни препоръки за избора на медикамент от групата (1, 2).

Сравнение между бримковите диуретици

Три бримкови диуретика се използват при пациентите със СН - furosemide, torasemide и bumetanide. Torasemide и bumetanide имат постоянна бионаличност от 80 до 100%, докато бионаличността на furosemide варира в широки граници - от 10 до 100%.

При torasemide бионаличността остава >90% при болни с бъбречна дисфункция, чернодробна цироза и СН и, за разлика от останалите два диуретика, не се влияе от приема на храна (3).

Отокът на чревната стена, резултат на венозна конгестия на фона на СН, се приема за основен фактор, отговорен за вариабилния ефект на furosemide. Това състояние, обаче, не влияе върху ефектите на torasemide, чиято бионаличност остава постоянна, независимо от тежестта на симптомите на СН (3).

Бързината на настъпване на ефекта не са различава съществено между отделните бримкови диуретици, но времето на полуживот (показател за продължителността на въздействие) на torasemide (три и половина часа) е значително по-дълго от това на furosemide (два часа) и на bumetanide (един час) (4).

Тorasemide се отличава от furosemide и bumetanide по друг основен механизъм на действие - инхибирането на свързването на алдостерона с рецептора му в бъбреци, сърце (ендотелни клетки, кардиомиоцити, фиброцити) - антиалдостеронов ефект (5).

Torasemide и ренин-ангиотензин-алдостероновата система

СН води до активиране на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС). Ренинът превръща ангиотензиноген в ангиотензин I, който се конвертира до ангиотензин II (Ang II) от ангиотензинконвертиращия ензим (ACE). Ang II действа върху АТ1 рецепторите, което води до ефекти надолу по веригата, включително увеличаване на производството и секрецията на алдостерон.

Циркулиращият алдостерон активира локално рецептори в миокарда, което стимулира процеси на миокардно възпаление, клетъчна смърт, фиброза, хипертрофия и ЛК дисфункция, водеща до СН.

Алдостерон стимулира задръжката на натрий, калиевата екскреция, увеличаване на реактивни кислородни частици, ендотелната дисфункция, апоптозата и повишената активност на цитокините.

Алдостеронът, както и други цитокини, растежни фактори и хормони, стимулират миофибробластите да синтезират и секретират два главни колагенови прекурсора в сърцето - проколаген тип I и проколаген тип III. Проколаген протеиназите са ензими, които преработват проколагена в колагенови молекули.

Проколаген тип I и проколаген тип III се освобождават в циркулацията и са количествен показател за производството на колаген. Зрелите колагенови молекули се обработват допълнително и в крайна сметка формират колагенова мрежа, отговорна за миокардната фиброза, която впоследствие води до патологично ремоделиране на миокарда, ЛК дисфункция и СН.

Смята се, че torasemide инхибира синтезата на колаген чрез инхибиране на нивото на алдостероновите рецептори, но също така чрез намаляване на активността на ензима проколаген протеиназа (4). Следователно тораземид може да блокира РААС и оттук да забави миокардното ремоделиране и да подобри ЛК функция при пациенти с хронична СН (5).

Алдостерон-антагонистична активност на torasemide

При продължителна употреба на високи дози диуретици се наблюдава компенсаторно разрастване на натриеви транспортни системи след мястото на действието на бримковите диуретици - след възходящото рамо на бримката на Хенле (в дисталното и събирателното каналчета). Последни проучвания показват, че тези транспортни системи са алдостерон-индуциран протеин (5).

Спиронолактон води до потискане на увеличаването на тези транспортни системи, предизвикани от прием на бримкови диуретици при плъхове. Това означава, че антиалдостероновият ефект при torasemide може да доведе до преодоляване на този диуретичен толеранс.

В експериментални проучвания, torasemide, в сравнение с останалите бримкови диуретици, има по-дълготраен диуретичен ефект и по-ниска степен на калиева екскреция с урината, като наподобява ефектите, получавани при алдостероновата блокада (6).

Проучванията за потенциалната алдостерон-антагонистична активност на torasemide, установиха (отново в експериментален модел), че torasemide, но не и furosemide, инхибира по дозозависим начин свързването на алдостерон към неговите рецептори и също директно инхибира алдостероновата секреция (7, 8).

Повечето от данните за потенциалните ефекти на torasemide върху РААС инхибирането се фокусират върху алдостероновата модулация (9), но съществуват факти за вероятни ползи чрез повлияване на АТ ІІ. Установено е, че torasemide инхибира ефектите на АТ ІІ върху протеиновия синтез, докато за furosemide липсват подобни ефекти (10,11).

Сравнителни проучвания при бримковите диуретици

Доказателства за качествата и възможностите на torasemide дават редица сравнителни проучвания. Например, ефектът на лечението с torasemide и furosemide е сравнен при 50 пациенти (5), които са имали хронична сърдечна недостатъчност - СН (NYHA клас II-III), независимо от продължителното лечение с ниска доза furosemide и инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим.

В това рандомизирано отворено проучване са направени ехокардиографии и неврохуморални тестове изходно и при проследяване на 25 пациенти от група F (продължават приема на същата перорална доза furosemide 20-40 mg/ден) и на 25 болни от група Т (получават torasemide в доза 5-10 mg/ден, вместо furosemide).

За 6 месеца параметрите остават непроменени при група F, докато участниците от група Т имат по-малък теледиастолен диаметър на лявата камера (р<0.005) и по-малък индекс на левокамерната мускулна маса (р<0.005), понижена концентрация на плазмен натриуретичен пептид тип-В (р<0.001) и повишени плазмени концентрации на активен ренин (р<0.005), и алдостерон (р<0.001).

Амплитудата на тези промени е дозозависима и се предполага, че благоприятните ефекти на преминаването от furosemide на torasemide могат да бъдат свързани с блокиране на рецептора за алдостерон. Дните в болница поради СН при torasemide лекуваните пациенти са пет пъти по-малко от тези на furosemide.

В проучване с 39 участници със СН ІІ-ІV ФК по NYHA и фракция на изтласкване на лява камера (ФИ) между 38 и 44% бе установено, че 8-месечното лечение с torasemide 10-20 mg дневно води до по-ниско съдържание на колаген в миокарда при септална биопсия в сравнение с приема на furosemide 20-40 mg дневно (11). Тези данни потвърждават антифибротичните ефекти на torasemide, медиирани чрез инхибиране на алдостерон.

Едно от първите рандомизирани клинични проучвания, което сравнява заболеваемост и смъртност при болни със СН с прием на torasemide или furosemide, е с отворен дизайн и включва 234 участници (12). Авторите установяват, че в групата с torasemide има по-малко повторни хоспитализации по повод СН и общата смъртност е понижена.

Друго рандомизирано проучване при 237 случаи със СН (II-IV ФК), сравняващо ефекта на torasemide срещу furosemide, показа подобряване качеството на живот, дължащо се не само на подобрение на ФК, но и на намаляване на честотата на микциите и ограниченията във всекидневните активности свързани с и типични за диуретичната терапия, намалява повторните хоспитализации, но не повлиява смъртността (13).

Проучване от 2015 година на Витлянова и сътр. (14), при 43 болни със СН, показа, че над половината (67.3%) от пациентите на torasemide са с добра самооценка на количеството на дневната диуреза отнесено към 36.5% от пациентите на furosemide (p<0.05).

Torasemide осигурява по-високо количество на дневната диуреза при сигнификантно по-малък брой микции (р<0.05). Самооценката на диурезата през нощта е в полза на терапията с furosemide (71.4 спрямо 53.2%, р<0.05).

Въпреки по-ниската самооценка по отношение на нощната диуреза при пациенти на терапия с torasemide, се установява сигнификантно по-високи количества на диурезата през нощта при значително по-нисък брой микции за torasemide, в сравнение с furosemide (р<0.05).

Torasemide е по-ефикасен за подобрението на функционалния капацитет в края на периода на проследяване. Относителният дял на участниците, подобрили своя ФК клас поне с една степен, е сигнификантно по-висок в групата на torasemide (52.6%), в сравнение с лекуваните с furosemide (36.8%) при статистическа значимост на резултата (р<0.05).

Проучването TORIC* - постмаркетингово наблюдение за безопасност и поносимост, установи, че torasemide понижава смъртността в сравнение с furosemide (15).

Този резултат предизвиква провеждане на допълнителен анализ на данните, в който са включени само пациенти с поне една проследяваща визита (1 377 души). При тях приемът на torasemide е свързан с 52% редукция на общата и 60% на сърдечносъдовата смъртност, както и значително подобрение на ФК.

Резултатите от скорошно проучване показаха, че при болни с дилатативна кардиомиопатия (ДКМП), torasemide, е по-ефективен от furosemide за понижение на честотата на аритмиите и за редукция на симптоматиката на СН (16).

Обхванати са 125 участници на средна възраст 59 години с ДКМП и прояви на СН ІІ-ІV ФК по NYHA, разделени на две групи според терапията: torasemide 10 mg/ден перорално или furosemide 20 mg/ден перорално към останалата терапия за СН. Включена е и контролна група от 60 здрави хора.

Проследяването е една година, като контролните прегледи са на всеки три месеца. Честотата на аритмии е изследвана с помощта на 24-часов Холтер ЕКГ анализ. Проведени са лабораторни изследвания на С-реактивен протеин (CRP) и В-тип натриуретичен пептид (NT-proBNP).

Сред пациентите с прояви на СН ІІ ФК по NYHA, аритмия се установява при 83%, а сред тези със СН ІІІ-ІV ФК по NYHA - при 93%. Ритъмните нарушения са надкамерни в 51% от случаите и камерни - при 46%.

Честотата и тежестта на аритмиите нарастват с увеличаване на тежестта на проявите на СН. Размерите на лявото предсърдие показват зависимост с честотата на предсърдно мъждене, а размерите на ЛК - с честотата на малигнените камерни аритмии.

Болните с теледиастолен размер (ТДР) на ЛК 50-59 mm са с 12% честота на малигнени камерни аритмии, при размер 60-69 mm честотата е 31%, а при ТДР >/=70 mm - 47% (p<0.01).

След едногодишно лечение, сърдечната функция и в двете групи се подобрява, а честотата на аритмиите се понижава. Стойностите на CRP и NT-proBNP спадат в сравнение с изходните. В групата с torasemide, обаче, степента на понижение на биомаркерите и на теледиастолния размер на ЛК са по-изразени в сравнение с тази с furosemide.

Скорошен мета-анализ на съществуващите до момента данни показва тенденция към подобрение на ФК, както и понижение на общата смъртност при лечение с torasemide в сравнение с furosemide (17).

Torasemide и артериална хипертония

Тиазидните диуретици, самостоятелно или във фиксирана комбинация, са един от класовете антихипертензивни медикаменти, най-често използвани за лечение на артериална хипертония (АХ).

Бримковите диуретици рядко са медикамент на първи избор при АХ, поради по-ниската си ефективност в съчетание с увеличаване на диурезата, когато се използват в обичайните дози (18,19).

Torasemide в недиуретична доза (2.5 до 5 mg/ден) се прилага за лечение на пациенти с есенциална АХ като монотерапия или в комбинация. Torasemide на Sandoz (Torazidex) е регистиран за приложение при АХ.

В тази доза torasemide понижава диастолното артериално налягане под 90 mmHg при 70 до 80% от пациентите. Антихипертензивната активност е подобна на хидрохлортиазид. Предвид ефектите върху РААС, torasemide може да е ефикасна алтернатива за лечение на АХ особено при хипертоници с прояви на СН (20).

Изводите за клиничната практика:

- Ползата от лечението на СН с torasemide, се дължат не само на диуретичния му ефект, но и на антиалдостероновите му свойства, т.е. наред с постигането на еуволемия чрез обемно отбременяване, на патогенетично ниво се подобрява сърдечната функция, чрез намаляване на миокардната фиброза

- Резултатите от няколко проучвания, както и от скорошен метанализ сочат, че torasemide намалява рехоспитализациите по повод ОДСН и понижава смъртността, сравнено с furosemide

- Тorasemide показва значимо подобряване качеството на живот на лекуваните болни, поради специфичния си механизъм на действие

- Лечението с torasemide води до значимо намаляване на надкамерните и камерните аритмии

- Torasemide показва по-добра бионаличност, по-мек диуретичен ефект и по-продължително действие в сравнение с другите бримкови диуретици

- Електролитните нарушения свързани с дългосрочната диуретична терапия са по-слабо изразени при лечение с torasemide

- Тораземид за разлика от другите бримкови диуретици, дори при продължително приложение, не води до т. нар. ,,диуретичен толеранс"

Доц. д-р Яна СИМОВА

Сити Клиник - УМБАЛ, София

д-р Димитър СИМОВ

Институт по биофизика и биомедицинско инженерство - БАН

Доц. д-р Иво ПЕТРОВ

Сити Клиник - УМБАЛ

* TORIC - Tоrasemide In Congestive Heart Failure

Използвани източници:

1. Yancy C., Jessup M., Bozkurt B. et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2013; 62:e147-239 http://content.onlinejacc.org/article.aspx?articleid=1695825

2. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2016. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2016 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. European Heart Journal (2016) 37, 2129-2200 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/37/27/2129

3. Sica D. Pharmacotherapy in congestive heart failure: drug absorption in the management of congestive heart failure: loop diuretics. Congest Heart Fail 2003; 9:287-92 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1527-5299.2003.02399.x/full Buggey J., Mentz R., Pitt B. et al. A reappraisal of loop diuretic choice in heart failure patients. Am Heart J 2015; 169:323-33 http://www.ahjonline.com/article/S0002-8703(14)00746-7/abstract

4. Bikdeli B., Strait K., Dharmarajan K. et al. Dominance of furosemide for loop diuretic therapy in heart failure: time to revisit the alternatives? J Am Coll Cardiol 2013; 61:1549-50 http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S073510971300483X

5. Yamato, M., Sasaki, T., Honda, K. et al, Effects of torasemide on left ventricular function and neurohumoral factors in patients with chronic heart failure. Circ J. 2003; 67:384-390. https://jstage.jst.go.jp/article/circj/67/5/67_5_384/_article

6. He B., Anderson M. Aldosterone and cardiovascular disease: the heart of the matter. Trends Endocrinol Metab 2013;24:21-30 http://www.cell.com/trends/endocrinology-metabolism/abstract/S1043-2760(12)00164-6

7. Gravez B., Tarjus A., Jimenez-Canino R. et al. The diuretic torasemide does not prevent aldosterone-mediated mineralocorticoid receptor activation in cardiomyocytes. PLoS One 2013;8(9):1-8 http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0073737

8. Muniz P., Fortuno A., Zalba G. et al. Effects of loop diuretics on angiotensin II-stimulated vascular smooth muscle cell growth. Nephrol Dial Transplant 2001;16 (Suppl 1):14-7 http://ndt.oxfordjournals.org/content/16/suppl_1/14

9. Lopez B., Querejeta R., Gonzalez A. et al. Effects of loop diuretics on myocardial fibrosis and collagen type I turnover in chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2004;43:2028-35 http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109704004814

10. Gravez B., Tarjus A., Jimenez-Canino R. et al. The diuretic torasemide does not prevent aldosterone-mediated mineralocorticoid receptor activation in cardiomyocytes. PLoS One 2013;8(9):1-8 http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0073737

11. Lopez B., Querejeta R., Gonzalez A. et al. Effects of loop diuretics on myocardial fibrosis and collagen type I turnover in chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2004;43:2028-35 http://sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109704004814

12. Murray M., Deer M., Ferguson J. et al. Open-label randomized trial of torsemide compared with furosemide therapy for patients with heart failure. Am J Med 2001; 111:513-20 http://amjmed.com/article/S0002-9343(01)00903-2/abstract

13. Muller K., Gamba G., Jaquet F. et al. Torasemide vs. furosemide in primary care patients with chronic heart failure NYHA II to IV- efficacy and quality of life. Eur J Heart Fail 2003; 5:793-801 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1016/S1388-9842(03)00150-8/full

14. Витлиянова К., Донова Т., Рамшев К., Цонев С. Диуретична терапия при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност: избор на бримков диуретик. Списание МД, брой 1, Февруари 2015 http://spisaniemd.bg/md/2015/02/diuretichna-terapiya-pri-patsienti-s-hronichna-sardechna-nedostatachnost-izbor-na-brimkov-diuretik

15. Cosin J., Diez J., investigators T. Torasemide in chronic heart failure: results of the TORIC study. Eur J Heart Fail 2002;4:507-13 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1016/S1388-9842(02)00122-8/full

16. Han L., Guo S., Lin X. et al. Torasemide reduces dilated cardiomyopathy, complication of arrhythmia, and progression to heart failure. Genetics and Molecular Research, September 2014, 13(3): 7262-7274 http://funpecrp.com.br/gmr/year2014/vol13-3/pdf/gmr3734.pdf

17. Bikdeli B., Strait K., Dharmarajan K. et al. Dominance of furosemide for loop diuretic therapy in heart failure: time to revisit the alternatives? J Am Coll Cardiol 2013; 61:1549-50 http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S073510971300483X

18. 2013 ESH/ESC Guidelines for the managemen of arterial hypertension The task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) European Heart Journal (2013)34, 2159-22 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/ehj/34/28/2159.full.pdf

19. Achhammer I., Eberhard R. Comparison of serum potassium levels during long-term treatment of hypertensive patients with 2.5mg torasemide/day or 50mg triamterene/25mg hydrochlorothiazide/day. In Kruck et al. (Eds) Torasemide: Clinical pharmacology and therapeutic applications. Progress in Pharmacology and Clinical Pharmacology, Vol. 8/1, pp. 211-220, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, 1990.

20. Roca-Cusachs A., Aracil-Vilar J., Calvo-Gomez C. et al. Clinical effects of torasemide prolonged release in mild-to-moderate hypertension: a randomized noninferiority trial versus torasemide immediate release. Cardiovasc Ther. 2008 Summer;26(2):91-100 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1527-3466.2008.00046.x/epdf