Кой “трябва”, “би трябвало” и “би могло” да бъде лекуван с ангиотензин рецепторния неприлизинов инхибитор (ARNI) – sacubitril/valsartan?

Актуализираните насоки за лечение на сърдечна недостатъчност (СН) бяха публикувани едновременно на 21 май 2016 година от Американски колеж по кардиология (ACC), Американска сърдечна асоциация (AHA) и Дружеството по сърдечна недостатъчност на Америка (HFSA) (1), и от Европейското кардиологично дружество (ESC) (2).

Акцентът и в двете насоки е препоръката за приложението на sacubitril/valsartan, заедно с бета-блокер и минералкортикоиден рецепторен антагонист (MРA), на мястотo на ACE инхибитор (или ангиотензин II рецепторен блокер – AРБ) при симптоматични пациенти със сърдечна недостатъчност с редуцирана фракция на изтласкване (СНРИФ) при възрастни като оптимална терапия за СН.

Целта е чрез редуциране на риска за хоспитализация и забавяне на хода към следващия функционален клас по NYHA, Entresto (sacubitril/valsartan), чието кодово наименование в проучването PARADIGM-HF е LCZ696, да забави скоростта на прогресиране на болестта, да редуцира смъртността и да подобри оцеляването при СНРИФ (3, 4).

Промяната в стандарта на лечение на СНРИФ е резултат от категоричните доказателства от проучването PARADIGM-HF (5).

В последните 30 години сме свидетели на успехи в лечението на болните със СНРИФ, довели до намаляване на относителния риск за смъртност от терапията: с бета-блокери (CIBIS-II) (6) спрямо плацебо с 34%, с 16% при терапия с АСЕ инхибитори (SOLVD) (7), със 17% при използване на AРБ (CHARM-Alternative) (8) и с 30% след включване в терапията на MРA (RALES) (9).

Въпреки това, смъртността остава висока. Приблизително 50% от пациентите със СНРИФ умират в рамките на пет години след поставяне на диагнозата (10).

Приоритет продължава да бъде разработването на нови лекарствени средства, които имат терапевтичен потенциал за повлияване на СН. Такива средства трябва да подобрят сега препоръчваните терапии при сърдечносъдови заболявания.

Публикация от 1986 година в списание Science отбеляза началото на използването на натриуретичните пептиди като маркери на сърдечносъдова болест. Поради биологични свойства на натриуретичните пептиди, тези хормони сега се считат за подходящо лечение не само на сърдечната недостатъчност, но и на други сърдечносъдови болести като артериална хипертония.

Натриуретичната пептидна система се състои основно от три добре характеризирани пептида, като всеки от тях е различен генетичен продукт със структурна прилика: предсърдният натриуретичен пептид (ANP) и мозъчният (В)-тип натриуретичният пептид (BNP) основно идват от кардиомиоцити в отговор на разтягане на сърцето, а С-тип натриуретичният пептид – основно от ендотелни и бъбречни клетки.

Биологичните свойства на тези пептиди, които включват натриуреза, вазодилатация, инхибиция на РААС, позитивен лузитропен ефект и инхибиция на фиброзата, са довели до уникалната концепция за кардиоренална протекция чрез активация на cGMP (цикличен гуанозин монофосфат).

По време на еволюцията на СН сърцето увеличава своята продукция на ANP и BNP, за да компенсира увеличеното задържане на вода и увеличения стрес върху (левокамерната) ЛК стена, който характеризира ЛК систолна дисфункция.

И наистина, повишените циркулационни нива на такива хормони, както е установено от имунореактивни проби, са асоциирани с влошаване на СН и с лоша прогноза.

Използването на тези хормони, биологично активните сърдечни натриуретичните пептиди или стратегиите, целящи превенция на тяхната ексцесивна деградация, за да се използват за лечение при сърдечносъдови болести, е логичен подход за лечение на тези болни.

Тъй като пероралното приемане на тези пептиди не е ефективно, а дълготрайното парентерално приемане е проблематично, блокадата на разлагането на натриуретични пептиди чрез инхибицията на неприлизин е разработена като алтернативен подход за увеличаване на циркулационните нива на натриуретичните пептиди.

Ключовата роля, която неутралните ендопептиди играят в деградацията на натриуретичните пептиди e логичната обосновка за приложение на инхибитори на неутралната ендопептидаза.

Но неутралните ендопептиди хидролизират и други вазоактивни пептиди с обратни физиологични действия. По този начин, инхибиторите на неутрални ендопептиди водят до два ефекта – желан и нежелан – ще помогнат да се увеличат циркулиращите нива на натриуретични пептиди и брадикинин, но те също ще увеличат вазоконстрикторите ангиотензин ІІ и ендотелин -1 (ЕТ-1) (11, 12, 13).

Тъй като инхибиторите на неутралната ендопептидаза водят до увеличаване на циркулационните нива и на вазодилататорите, и на вазоконстрикторите, са разработени лекарства, които инхибират и неутралната ендопептидаза, и ангиотензин конвертиращия ензим (АСЕ), които се препоръчват като вазопептидазни инхибитори.

Привлекателното на тази комбинация е, че инхибиторът на неутралната ендопептидаза увеличава ендогенните нива на натриуретичните пептиди и, че инхибицията на АСЕ намалява увеличението на ангиотензин ІІ, наблюдавано при използване само на инхибитори на неутралната ендопептидаза.

Така, комбинацията трябва да намалява системната и бъбречна съдова резистентност, да потисне алдостерона и да увеличи натриурезата и диурезата (12, 13).

Omapatrilat e такъв вазопептидазен инхибитор, който се сравнява с enalapril при пациенти със СН в проучването OVERTURE (14).

Въпреки че предварително определения критерий за не по-малка ефективност по отношение на първичната крайна точка от СС смърт или хоспитализация за СН е достигнат в групата на оmapatrilat, спрямо enalapril (HR 0.94; 95% CI: 0.86-1.03), разликата е статистически незначима (р=0.187) и недостатъчна, за да се изпълнят предварително определени критерии за превъзходство.

Тези резултати, наред с идентифицирания по-рано в проучването OCTAVE (15) риск за ангиоедем при лечение с omapatrilat (2.17%) спрямо enalapril (0.68%), водят до преустановяване на по-нататъшното проучване на omapatrilat.

Алтернативна стратегия на двойната инхибиция на неприлизин и ренин-ангиотензин алдостероновата система е комбинацията на инхибитор на неутрална ендопептидаза с ангиотензин II рецепторен блокер (AРБ). Ангиотензин II рецепторните блокери не прекъсват брадикинин метаболизма толкова, колкото АСЕ инхибиторите (13).

Това доведе до създаването на нов клас медикаменти, известни като ангиотензин рецепторни неприлизинови блокери (ARNI). Entresto е първият представител с доказани ползи от този клас и представлява комплексна натриева сол на sacubitril/valsartan.

Sacubitril е предлекарство, което чрез активния си метаболит LBQ657 селективно инхибира неприлизин едновременно с блокиране на ангиотензин II тип-1 (AT1) рецептора чрез valsartan.

Чрез двойния си механизъм на действие, ARNI имат потенциала да модулират благоприятно неврохормоналния дисбаланс, който характеризира сърдечната недостатъчност (16).

Голям интерес предизвикаха резултатите от първото проучване за изследване на ефекта на sacubitril/valsartan (LCZ696) върху клиничните прояви, заболеваемостта и смъртността при пациенти със СНРИФ – PARADIGM-HF.

Целта на PARADIGM-HF бе да се оцени дали едновременното ангиотензин-рецепторно и неприлизиново инхибиране, добавено към традиционното лечение на СН, в сравнение с enalapril, забавя времето до пръв случай на смърт поради ССЗ или хоспитализация по повод на СН при пациенти със стабилизирана СН от функционален клас ІІ-ІV по NYHA и намалена фракция на изтласкване (3, 4).

Няколко характерни черти на проекта PARADIGM-HF са ценни за дискусия. Изборът на активен компаратор е базиран на проучването SOLVD-Treatment (7), което е било основно проучване за смъртността и заболеваемостта при използване на АСЕ инхибитори за широк спектър от пациенти със СНРИФ.

В това проучване таргетната доза е била 10 mg enalapril два пъти дневно, а средната предписана доза enalapril на пациентите е била 16.6 mg. Същата таргетна доза enalapril е била използвана в поне седем други големи проучвания за СН.

Поради това, от регулаторна перспектива, „златният стандарт” сравнимо лекарство за sacubitril/valsartan е enalapril 10 mg два пъти дневно, най-проученият АСЕ инхибитор при СНРИФ.

Изборът на доза на sacubitril/valsartan е базиран най-напред върху нуждата да се получи серумна концентрация на valsartan, еквивалент на дозата от 160 mg два пъти дневно, която е доказала ефективност в проучванията Val-HeFT (18) и VALIANT (19).

Полуживотът на LBQ657 и valsartan е съответно 12 и 14 часа, което позволява двукратно дневно приложение във фиксираната дозова комбинация sacubitril/valsartan за адекватна 24-часова инхибиция на неприлизин.

Единично заслепеният активен период на въвеждане в PARADIGM-HF обслужваше две основни функции. Първо, през този период и enalapril и sacubitril/valsartan бяха титрирани до максимални дози. За безопасност, имаше също и два кратки изчистващи от лекарството периода. Въпреки че рискът за ангиоедем се очакваше да бъде нисък, специален комитет от експерти обсъждаше всички случаи на суспектен ангиоедем, докладвани в PARADIGM-HF.

В проучването бе използван входен праг за BNP по-голям от 150 pg/ml (или NT-proBNP >/=600 pg/ml) при първа визита или BNP >/=100 pg/ml (или NT-proBNP >/=400 pg/ml), ако пациентът е хоспитализиран за сърдечна недостатъчност в рамките на последните 12 месеца.

Това е така, тъй като BNP и NT-proBNP са мощни предиктори на сърдечносъдови събития при пациенти със СН, и поради това са полезни за подбора на по-високорискова популация. Това бе необходимо, за да се осигури достатъчна мощност на проучването.

Основните изключващи критерии са: анамнеза за ангиоедем, симптоматична хипотония при систолно артериално налягане (САН) под 100 mmHg, изчислена скорост на гломерулна филтрация (eGFR) под 30 ml/min/1.73 m2 и хиперкалиемия. В PARADIGM-HF пациентите са с най-висок процент използване на бета-блокери (93%) и МРА (60%) спрямо предхождащи проучвания при пациенти със СНРФИ (3, 4).

Проучването бе прекъснато предварително поради очевидните ползи на sacubitril/valsartan пред enalapril, с достоверно редуциране на хоспитализации за СН и сърдечносъдовата смърт, което на практика променя подхода към възстановяване на неврохормоналния дисбаланс при СНРИФ (5).

По отношение на комбинираната крайна точка (смъртност по сърдечносъдови причини или първа хоспитализация за СН), при sacubitril/valsartan се наблюдава значително по-ниска кумулативна вероятност, отколкото при enalapril (-20%, p<0.001) (5).

Подобна е зависимостта и към двата компонента на първичната крайна точка: -20% (p<0.001) за смъртност по сърдечносъдови причини и -21% (р<0.001) за първа хоспитализация за СН (5), като намаляването на хоспитализациите се наблюдава още през първите 30 дни след рандомизация (19).

По отношение на общата смъртност при sacubitril/valsartan се наблюдава с 16% (р<0.001) по-ниска кумулативна вероятност отколкото при enalapril (5). Изключително важен е резултатът по отношение на намаляване на случаите на внезапна сърдечна смърт – 20% редукция в сравнение с enalapril (20).

Sacubitril/valsartan показва по-бавна прогресия на бъбречната дисфункция при болни със СН, особено при пациенти с придружаваща хронична бъбречна недостатъчност (ХБН) (21).

Sacubitril/valsartan значимо намалява нивата на NT-proBNP, маркер на миокарден стрес. Разликите спрямо групата с enalapril се регистрират още след първите четири седмици и се задържат и на осмия месец от лечението. За разлика от BNP, NT-proBNP не е субстрат на неприлизин (5).

Превъзходството на sacubitril/valsartan спрямо enalapril не е съпроводено със значими нежелани ефекти. Най-честите странични ефекти, водещи до намаляване на дозата, са симптоматична хипотония, хиперкалиемия и повишаване на серумния креатинин (5).

Резултатите на проучването PARADIGM-HF показват, че sacubitril/valsartan има убедително превъзходство в сравнение с enalapril за намаляване на рисковете за фатален изход и хоспитализация по повод на СН за широк диапазон пациенти със СНРИФ.

PARADIGM-HF извежда ARNI и в частност sacubitril/valsartan като алтернатива на „златния стандарт” – АСЕ инхибитора enalapril при пациенти с хронична систолна сърдечна недостатъчност.

На практика, ангиотензин рецепторната неприлизинова инхибиция със sacubitril/valsartan удвоява ефекта на намаляване на сърдечносъдова смърт, отчетен при терапия със самостоятелен РААС блокер (АСЕ инхибитор или AРБ) (5).

Както се и очакваше, PARADIGM-HF промени фармакологичната терапия при СН. На базата на солидните данни от PARADIGM HF, ESC-HF и ACC/AHA/HFSA насоки дават силна препоръка (клас IB) за използването на sacubitril/valsartan при СНРИФ пациенти (1, 2).

Впечатляващо е бързото включване на sacubitril/valsartan в актуализираните насоки за лечение на СН – само 10 месеца след одобрението им в САЩ (22) и само шест месеца след одобрението им в Европа (23). Насоките препоръчват замяната на ACE инхибитор (или AРБ) със sacubitril/valsartan при всички симптоматични СНРИФ (1, 2).

Пътят от “PARADIGM популация” към “реална популация” пациенти, подлежащи на лечение с Entresto, минава през актуализираните препоръки, през нивото на познание в кардиологичната общност за новия модел на неврохуморално модулиране на сърдечната недостатъчност и през разширяващия се хоризонт на този нов подход, и при пациенти с артериална хипертония, метаболитен синдром, както и трудната група пациенти със СН със запазена ИФ.

В Европейското ръководство sacubitril/valsartan се препоръчва като заместител на ACE инхибитор за по-нататъшно намаляване на риска за хоспитализация за СН и сърдечносъдова смърт при амбулаторни пациенти със СНРИФ, които остават симптоматични въпреки оптималното лечение с ACE инхибитор, бета-блокер и MРA.

Препоръката за замяна на АСE инхибитор с ARNI е при повишено плазмено NP ниво (BNP >/=150 pg/ml или NT- proBNP >/=600 pg/ml, или ако има хоспитализация за СН в последните 12 месеца и плазмено ниво на BNP >/=100 pg/ml или плазмено ниво на NT-рroBNP >/=400 pg/ml).

В актуализираните в САЩ препоръки е дефинирана клиничната стратегия за инхибиция на РААС с АСЕ инхибитор или AРБ, или ARNI в комбинация на бета-блокери и алдостеронови антагонисти при пациенти с хронична СНРИФ за редуциране на заболеваемостта и смъртността.

При пациенти със симптоматична СНРИФ, които понасят добре АСЕ инхибитори или AРБ, замяната с ARNI се препоръчва за по-нататъшно редуциране на заболеваемостта и смъртността.

В заключение, с ARNI:

1. „Би могла” да бъде лекувана популацията със СНРИФ

2. „Би трябвало” да се лекува достъпната популация от пациенти, които не отговарят стриктно на критериите за избирателност на насоките на Европейското дружество по кардиология за диагноза и лечение на остра и хронична сърдечна недостатъчност от 2016 г., но биха могли да имат полза от ARNI, поради което “би трябвало” да имат достъп до тази терапия

3. „Трябва” непременно да се лекува стриктната PARADIGM-HF изследвана популация

Проф. д-р Цветана КЪТОВА, дмн

Национална кардиологична болница

* Статията се издава с подкрепата на Новартис.

Използвани източници:

1. Yancy C., et al. 2016 ACC/AHA/HFSA. Focused update on new pharmacological therapy for heart failure: An update of the 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure. Circulation. 2016;134:000-000

2. Ponikowski et al. 2016 ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure.Eur Heart J. 21 May 2016. doi:10.1093/eurheartj/ehw128

3. McMurray et al. Dual angiotensin receptor and neprilysin inhibition as an alternative to angiotensin-converting enzyme inhibition in patients with chronic systolic heart failure: rationale for and design of the Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure trial (PARADIGM-HF). Eur J Heart Fail. 2013;15:1062-73

4. McMurray et al. Baseline characteristics and treatment of patients in prospective comparison of ARNI with ACEI to determine impact on global mortality and morbidity in heart failure trial (PARADIGM-HF).Eur J Heart Fail. 2014;16:817-25

5. McMurray et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl Med 2014;371:993-1004

6. CIBIS-II investigators. The cardiac insufficiency bisoprolol study II (CIBIS-II): a randomised trial. Lancet 1999;353:9-13

7. SOLVD investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325:293-302

8. Granger et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet 2003;362:772-6

9. Pitt et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999;341:709-17

10. McMurray et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC.Eur Heart J 2012;33:1787-847

11. Levin et al. Natriuretic peptides. N Engl J Med 1998;339:321-8

12. Mangiafico et al. Neutral endopeptidase inhibition and the natriuretic peptide system: an evolving strategy in cardiovascular therapeutics. Eur Heart J 2013;34:886-93 von Lueder T. et al. Current role of neprilysin inhibitors in hypertension and heart failure. Pharmacology & Therapeutics 144 (2014) 41-49

13. Packer M. et.al. Comparison of omapatrilat and enalapril in patients with chronic heart failure: the Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE). Circulation 2002;106:920-926

14. Kostis, J., Omapatrilat cardiovascular treatment versus enalapril (OCTAVE). American Journal of Hypertens 2004;17;103-111

15. Langenickel & Dole. Angiotensin receptor-neprilysin inhibition with LCZ696: a novel approach for the treatment of heart failure Drug Discovery Today: Ther Strateg 2012;9:e131-9

16. Cohn et al. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl J Med 2001;345:1667-7

17. Pfeffer et al. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl J Med 2003;349:1893-906

18. Packer et al. Angiotensin receptor neprilysin inhibition compared with enalapril on the risk of clinical progression in surviving patients with heart failure. Circulation. 2015 Jan 6;131(1):54-61

19. Desai et al. Effect of the angiotensin-receptor-neprilysin inhibitor LCZ696 compared with enalapril on mode of death in heart failure patients. Eur Heart J. 2015 Aug 7;36(30):1990-7

20. Damman K., Andersen K., Belohlavek J. et al. Angiotensin receptor neprilysin inhibition and renal function in heart faulure: results from PARADIGM-HF [abstract no. 3301]. Eur Heart J. 2015;36(Suppl 1):545

21. FDA news release for approval of Entresto (sacubitril/valsartan) for the treatment of heart failure, July 2015; Разрешение за пускане на пазара от на Европейския парламент и на Съвета на “Entresto – сакубитрил/валсартан” на http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/alfregister.htm