Видове клинични проучвания и тяхното значение



01/09/2016

Съвременната клинична практика се базира основно на научни доказателства, изведени при извършване на клинични проучвания с пациенти. Броят на проведените и провежданите медицински проучвания е огромен и нараства прогресивно. Поради това трябва да сме запознати с някои основни термини, свързани с клиничните изпитвания, тъй като различните проучвания имат различно ниво на доказателственост, информативност, предимства и недостатъци.

Медицинските научни изследвания, които засягат хора, се наричат клинични проучвания. Клиничните фаза III проучвания са тези с най-високо ниво на доказателственост. На базата на резултатите от тях лекарствата получават индикации и одобрения за употребата от регулаторните институции.

Предимствата им са, че следват стриктни включващи и изключващи критерии, предварително определен протокол на изпитването, обективно се оценява честота на нежелани събития и същестуват ясни насоки за реакция при проблемни случаи. Недостатъците са, че те са изкуствена среда на добре подбрани и още по-добре контролирани пациенти, която се отличава от всекидневната клинична практика.

Фази на клиничните проучвания

Началните фази проверяват дали даден медикамент е безопасен и какви странични ефекти предизвиква, а по-късните фази сравняват новата форма на лечение с вече налични терапевтични стратегии.

Съществуват три основни фази на клиничните проучвания (от 1 до 3), но някои от тях имат и по-ранна фаза, наречена фаза 0, или по-късна - фаза 4 ”постмаркетингови”, след лицензирането на медикамента.

Проучванията от фаза 0 целят да установят дали даден медикамент проявява качествата, които се очакват от него, според резултатите от лабораторните изследвания. Изследва се поведението на медикамента в организма на човека. Най-често тази фаза следва фазата на предварителни проучвания върху опитни животни.

В тях обикновено са включени малко на брой хора (обикновено доброволци) и се използва много ниска доза от лекарството. Не се очакват ползи от подобно приложение, но и появата на странични ефекти е много малко вероятна.

Целта е да се ускори развитието на обещаващи нови фармакологично активни средства. Изследването им в малки дози при хора дава по-полезна и надеждна информация, отколкото тестването при опитни животни.

Фаза 1 (I) обикновено също са малки проучвания с ограничен брой участници. Целта е да се установи безопасната доза от медикамента, възможните странични ефекти, разпределението и излъчването от организма.

Набирането на участници става много бавно и затова проучванията от фаза 1 могат да отнемат продължително време. При първите включени участници (наречени кохорта или група) се дават много ниски дози от медикамента. Ако този етап премине успешно, следващата група получава малко по-висока доза.

Във всяка следваща кохорта дозата на лекарството постепенно се увеличава. Мониторират се ефектите от лечението до установяване на най-подходящата доза. Този тип изследване се нарича проучване с ескалация на дозата.

Фаза 2 (II) клинични проучвания: не всички медикаменти, изпитвани във фаза 1, достигат до фаза 2. В тях изпитваният медикамент се прилага при по-голяма група хора. Целта е да се оцени ефективността на терапията и допълнително да се следят страничните ефекти.

Понякога в проучванията от фаза 2 новият медикамент, освен с плацебо, се сравнява с друга известна терапия. Ако изследванията покажат, че новото лечение е със сравнима ефективност спрямо вече установеното, или че е по-ефективно, се преминава към фаза 3.

Някои фаза 2 проучвания са рандомизирани, което означава, че изследователите разпределят участниците в групи на случаен принцип.

Проучванията от фаза 3 (III) сравняват новата терапия с най-добрата налична към момента терапевтична стратегия (стандарта за лечение). Обикновено са включени много повече участници в сравнение с фаза 1 и 2 проучвания. Това се прави, защото разликите в оценявания показател на ефективност между групите могат да бъдат малки, поради което са необходими по-големи групи, за да се докаже значимостта на ефекта.

Често фаза 3 проучванията обхващат хиляди участници от различни клинични центрове и страни. Обикновено са рандомизирани.

Фаза 4 (IV) проучване, наречено още пост-маркетингово, се провежда след като медикаментът е доказал своята ефективност и е одобрен за приложение. Оценяват се дългосрочните ползи и рискове, събира се допълнителна информация за странични ефекти.

През последните години все повече се обръща внимание на фаза ІV проучванията (проучвания в реалния живот), както и на регистрите, защото те дават една по-реална представа за ефикасността и безопасността на новите медикаменти и терапевтични режими в клиничната практика.

При тях са регламентирани само показания и противопоказания, и препоръки за дозиране за конкретни групи пациенти. Продължителността на лечението, дозата и типа на пациентите (от гледна точка на съпътстващите заболявания), включени на дадената терапия, са по преценка на лекуващия лекар. Те са с по-ниско ниво на доказателственост от фаза 3 проучванията, но предимството им е че дават оценка за поведението на даден медикамент в реалния живот.

Повечето клинични проучвания са от една фаза, но някои покриват повече от една фаза. Поради това могат да се срещнат клинични проучвания изписани като фаза 1/2 или фаза 2/3.

Много от проучванията изследват само един вид нова терапия, но някои сравняват няколко лечебни стратегии и дозови режими. Те се наричат мулти-раменни (multi-arm - MA). Участниците отново се разпределят в групи на случаен принцип но групите може да са три или повече.

Дизайнът на някои проучвания е такъв, че се спира набирането на участници в някоя група, ако се установи, че прилаганото лечение в тази група не е толкова ефективно, колкото останалите, или че предизвиква повече странични ефекти - мулти-раменно мулти-фазово проучване (multi-arm multi-stage - MAMS).

Проспективни и ретроспективни проучвания

Основната разлика между тези видове проучвания е, че проспективните са с предварително зададени критерии и цели, докато ретроспективните анализират данни за минал период и обработват вече съществуваща база данни.

Проспективните проучвания са с по-високо ниво на доказателственост, тъй като има по-малко пристрастност при тълкуване на резултатите. Ретроспективните проучвания и регистри са по-кратки като продължителност, могат да се наблюдават голям брой пациенти, но при тях има предпоставка за обърквания или пристрастия при интерпретирания на резултатите, поради което те са с по-ниско ниво на доказателственост.

По тази причина е добре, когато се залагат целите за изследване в такъв вид изпитвания, те да бъдат максимално кратки, точни и лесни, за да се оптимизира вътрешната валидност, да се ограничат неяснотите и да се създадат условия за равнопоставеност при сравнението на резултатите в изследваните групи.

Като пример може да се даде оценката на безопасността на новите орални антикоагуланти (НОАК) в клиничната практика. Често в проучванията безопасността се оценява на база на честотата на голямо кървене при определена терапевтична стратегия. Голямото кървене е сборно понятие и съдържа хетерогенен набор от критерии с различна тежест.

В основните фаза 3 проучвания за трите НОАК - dabigatran, rivaroxaban и apixaban - определението за „голямо кървене“ е различно. Това е една от причините, поради които не е коректно да се сравняват резултати от различни проучвания.

За проспективен тип проучване това е добра крайна цел, защото определението може да бъде зададено предварително. Такъв тип крайна цел, обаче, не е толкова подходяща за ретроспективно проучване или регистър, защото то не може да бъде предварително зададено, което създава предпоставки изпитваните медикаменти да не бъдат оценявани по еднакви критерии.

Това е взето под внимание в ретроспективния анализ на база данни REVISIT-US. В него за оценка на безопасността на антикоагулантните медикаменти е заложена като крайна цел вътречерепно кървене (ВЧК) вместо „голямо кървене“.

ВЧК е много строго дефинирано и може да се измери постоянно в базата-данни, при кодирането по ICD-9-CM. Така добре дефинираната крайна точка води до оптимизиране на вътрешната валидност на проучването.

Обсервационни проучвания

Обсервационните проучвания са три вида: кохортни, тип случай-контрола (case control) и тип моменто състояние (cross sectional).

Кохортни проучвания

Кохортата е група от хора и кохортните проучвания изследват група, която проследяват във времето. Може да се изследват събития във времето във връзка с определено лечение или може да се анализират рисковите фактори, които са свързани с развитие на заболяване в хода на проследяването.

Кохортните проучвания са изключително полезни за анализиране на ролята на рисковите фактори. Но те са скъпи и отнемат продължително време. Обикновено се използват тогава, когато дадена теория не може да се докаже по друг начин (например не е възможно в рандомизирано проучване да накараме едната група пациенти да пушат, за да изследваме ефектите на този рисков фактор във времето).

През последните години в сферата на антикоагулацията бяха проведени редица проучвания и регистри с цел да оценят ефикасността и безопасността на НОАК в клиничната практика. Някои от тях целят да оценят самостоятелно ефикасността или безопасността на лекарствата, а в други са заложени повече от една крайни цели за изпитване.

При изписване на подобен тип медикаменти е важно да се направи оценка за съотношението полза/риск, което всеки специалист трябва да има предвид при избора на терапии за своите пациенти. Ето защо тази оценка трябва да бъде направена като се вземат всички критерии, влиящи върху това съотношение. В противен случай резултатите могат да се окажат подвеждащи и недостоверни.

За пример: Ако се оценява само безопасността, без да се вземат под внимание резултатите за ефикасност или няма информация дали пациентите са приемали правилната доза или са били суб-дозирани, то тогава едни добри резутати за безопасност биха били подвеждащи и нереални.

И обратно, ако проучването оценява само честотата на исхемични инсулти, без да дава информация за дозовия режим, честотата на кървене, то добрите резултати за ефикасност могат да бъдат за сметка на по-високи дози и повишена честота на кървене.

Един добър пример в тази насока е проучването XANTUS (с ривароксабан) - първото голямо, международно, проспективно, неинтервенционално проучване на НОАК за профилактика на инсулт при пациенти с не-клапно предсърдно мъждене в реалния живот. В него са оценени едновременно и четирите важни аспекти: ефикасност, безопасност, дозов режим и придържане към терапията, което прави резултатите достоверни, надеждни и значими за клиничната практика.

Случай-контрола

Тук подходът е обратен в сравнение с кохортните проучвания. Избира се група хора с определено заболяване и друга група, която няма това заболяване (контроли). След това се анализира минал период от време, за да се установи колко от лицата във всяка една от групите са били изложени на определен рисков фактор.

За да бъдат резултатите по-надеждни, изследователите могат да подберат подобни случаи и контроли, така че да се контролират някои общи фактори, като например възраст и пол.

Проучванията тип случай контрола са полезни и могат да се провеждат на по-ниска цена и за по-кратки периоди от време в сравнение с кохортните. Но резултатите не са толкова надеждни, защото изследователите често разчитат на възстановяване по памет на действията на хората за минали периоди от време.

Друг съществен момент е разликата между връзка (асоциация) и причина. Установяването на връзка между даден фактор и определено заболяване, не доказва, че факторът причинява заболяването.

Така например, изследване тип случай контрола може да покаже, че хората с по-нисък доход се разболяват по-често от сърдечносъдови заболявания. Но това не означава, че ниският доход, сам по себе си, причинява сърдечносъдово заболяване. Той може да е свързан с по-лошо хранене и по-висока вероятност за пушене, което да е причината за заболяването.

Моментно състояние (cross sectional)

Тези проучвания се провеждат в определен момент или в рамките на кратък период от време. Анализира се кой е бил изложен на рисков фактор и кой е развил заболяването и се търси връзка. Цената им е ниска и се провеждат за кратко време. Резултатите може да не са толкова полезни, защото обикновено е нужно време, за да може причинно-следствената връзка между рисковия фактор и заболяването да се прояви.

Проучвания за приложимост (feasibility) и пилотни проучвания

Тези два вида изследвания се провеждат преди планиране на голямо клинично проучване. Проучването за приложимост следва да покаже дали основното изследване може да се проведе, което може да включва оценка на нагласата на участниците за рандомизация в групи, на медицинския персонал за набиране на пациенти и провеждане на необходимите дейности, както и определяне на вероятната продължителност на основното проучване.

Пилотното проучване е намалена версия на основното клинично изпитване, което оценява доколко отделните етапи работят ефективно. За разлика от feasibility, пилотното проучване може да помогне да се намери отговор на търсените въпроси. Понякога пилотното проучване е първата част от основното изпитване и данните от него се използват при обработване на крайните резултати.

Скринингови проучвания

Скрининг означава изследване за наличие на определено заболяване. Може да се проведе в общата популация или в група хора, които са с по-висок риск за развитие на заболяването. Целта е болестта да се установи преди да е започнала да дава симптоми.

Скрининговите проучвания обикновено оценяват дали определен диагностичен метод е достатъчно чувствителен и надежден, за да установи заболяването в ранен стадий. Могат също така да дадат отговор на въпроса, дали има полза от по-ранното установяване на патологичното състояние.

Превантивни проучвания

Те изследват дали определено лечение може да предотврати развитието на дадено заболяване. Изходно участниците трябва да не страдат от заболяването. Може да се провеждат сред общата популация или в специфична високорискова група.

Епидемиологични проучвания

Търсят се причините за заболяванията и моделите на разпространение. Повечето епидемиологични проучвания са обсервационни.

Пореден анализ (sequential trials)

В този тип проучвания резултатите се обработват в хода на процеса, а не след приключване на изследването. В групите се прилага един и същ медикамент, но в различни дози или по различен начин. Първият включен пациент попада в група 1, вторият - в група 2 и т.н. След като всички групи приключат лечението на първия си пациент, те се запълват отново, една по една.

Този процес продължава докато изследователите установят в коя група резултатите са най-добри, или че няма разлика между групите. Поредният анализ може да даде резултати по-рано, отколкото в други клинични проучвания, което позволява включването на по-малко участници.

За пореден анализ се говори и тогава, когато в дадено проучване е зададен предварително междинен анализ (interim analysis). Това означава, че след набиране на определена бройка болни във всяка група, се прави междинен анализ на резултатите. Ако хипотезата е доказана, проучването може да се прекрати преждевременно. Ако не е доказана, включването и проследяването на пациентите продължава.

Рандомизирани клинични проучвания (РКП)

Повечето проучвания от фаза 3 и някои от фаза 2 са рандомизирани. Това означава, че съществуват поне две различни групи и участниците попадат в тях на случаен принцип. Рандомизацията обикновено се прави от компютър, като предварително се въвежда информация за някои детайли, например възраст и пол. Това е с цел отделните групи да бъдат колкото е възможно по-сходни по изходни характеристики.

Във всяка група лечението е различно. Ако групите са две, в едната се прилага новото лечение, а във втората - стандартната терапия, която болните биха приемали, ако не са включени в РКП (контролна група). РКП с наличие на контролна група се нарича контролирано РКП.

Възможно е да има повече от две групи. В някои проучвания се оценяват повече от един нов медикамент или комбинация от медикаменти. В други може да се анализират варианти на приложението на едно лекарство. Контролната група със стандартна терапия остава. Понякога пациентите, включени в контролната група, приемат фиктивен медикамент - плацебо.

Рандомизирането се провежда, за да сме сигурни, че резултатите са коректни и липсва пристрастие/интерес (bias).

Така например, ако за изпитвания медикамент се знае, че има изразени странични ефекти, лекарите може подсъзнателно да избягват да включват по-болни или по-възрастни пациенти в активната група. По този начин в контролната група ще се съберат по-тежките пациенти, резултатите в нея ще бъдат по-лоши и изпитваният медикамент ще покаже по-добри резултати от стандартната терапия, което в случая няма да е вярно.

Пациентите също могат да бъдат пристрастни. Много хора се чувстват по-добре, стига само да вярват, че приемат медикамент, което ги кара да се чустват по-добре - плацебо ефект.

Проучванията от фаза 3 биха могли да сравняват нов медикамент спрямо липса на прием на медикамент. Но тогава болните на терапия може да се почувстват по-добре, дори и лекарството да няма ефект - плацебо ефект.

Затова обикновено новият медикамент се сравнява спрямо плацебо, което по форма, цвят, големина и т.н. изглежда точно както тестваното лекарство. По този начин пациентите не могат да бъдат пристрастни, защото не знаят дали приемат активен медикамент или плацебо.

Плацебо, обаче, се прилага само тогава, когато за конкретното състояние липсва стандартно лечение. Това означава, че болните в контролната група не биха приемали нищо или към настоящата им терапия не би било добавено нещо, ако не бяха включени в проучването.

Така, те не пропускат ползи от лечение, което иначе биха получили. Не е етично да се дава плацебо на хора, които реално се нуждаят от терапия. За да се спазят тези, а и други правила, всички проучвания преминават през разглеждане в етична комисия, преди да се позволи тяхното провеждане.

Заслепяване

Заслепено е това проучване, в което участниците не знаят каква терапия приемат - новият медикамент или стандартната терапия/плацебо.

Двойно сляпо се нарича проучване, в което както изследователите, така и пациентите, не знаят в коя група са попаднали. Най-достоверни са резултатите от проучванията, които са едновременно рандомизирани и слепи, тоест изследователите нито избират терапия нито знаят кой пациент какво приема - изследвания продукт или контролния.

При рандомизацията се генерират кодове, според които на централно ниво се определя кой номер медикамент да се изпише на болния. Медикаментите пристигат в центъра с кодове и номера и лекарите не знаят какво точно съдържат опаковките.

Списъкът с пациентите и техните кодове се запазва таен до края на проучването. При състояние на спешност изследователите могат да разберат в коя група е попаднал болният и какво е приемал, което се нарича разкодиране (code breaking).

Някои примери:

ROCKET AF* е проспективно, рандомизирано, двойно сляпо, мултицентрово и активно контролирано клинично проучване с 14 264 участници с не-клапно предсърдно мъждене (1). Те са рандомизирани на rivaroxaban 20 mg или на warfarin, титриран според международното нормализирано съотношение (INR), така че да се постигне стойност на INR 2.5 (2-3).

За да се запази заслепяването и в двете групи, се провежда рутинно мониториране на антикоагулантната терапия (въпреки че при rivaroxaban това не е необходимо) и при пациентите, рандомизирани на rivaroxaban, се създават фалшиви INR стойности, които да не могат да подскажат както на тях, така и на изследователите, в каква група е попаднал болният.

Проучването PIONEER AF-PCI е по-различно (2): то е незаслепено/отворено (както изследователите, така и участниците, знаят точно какво е лечението), рандомизирано и мултицентрово.

Изследва се безопасността на две терапевтични стратегии, включващи rivaroxaban и една с антагонист на витамин К при пациенти с не-клапно предсърдно мъждене, при които е проведена перкутанна коронарна интервенция с имплантиране на стент.

Групите в този случай са три и при рандомизация се отчита и периодът на препоръчваната и планирана двойна антиагрегантна терапия. Резултатите от това проучване ще бъдат публикувани по-късно през тази година.

Доц. д-р Яна СИМОВА

Доц. д-р Иво ПЕТРОВ

Сити Клиник - УМБАЛ, София

* ROCKET AF - Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation

Използвани източници:

1. Patel M., Mahaffey K., Garg J. et al, for the ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(10):883-891 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1009638

2. Gibson C., Mehran R., Bode C. et al. An open-label, randomized, controlled, multicenter study exploring two treatment strategies of rivaroxaban and a dose-adjusted oral vitamin K antagonist treatment strategy in subjects with atrial fibrillation who undergo percutaneous coronary intervention (PIONEER AF-PCI). Am Heart J. 2015 Apr;169(4):472-8.e5 www.ahjonline.com/article/S0002-8703(14)00736-4/abstract