Сигурност за пациентите с диабет и артериална хипертония с комбинацията perindopril + indapamide

Медикаментите, за които е доказано, че подобряват прогнозата при пациентите със сърдечносъдови заболявания, не са много. Според препоръките на Европейското кардиологично дружество за лечение на артериална хипертония (АХ), комбинираната антихипертензивна терапия се препоръчва за пациенти със значително повишени стойности на артериалното налягане (АН) и/или с повишен сърдечносъдов риск (1).

Една от препоръчваните антихипертензивни комбинации е на блокер на ренин-ангиотензиновата система (РАС): инхибитор на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEi) или ангиотензин-рецепторен блокер (ARB), с диуретик.

А тогава, когато се назначи комбинирана антихипертензивна терапия, се предпочитат фиксираните комбинации в една таблетка, който улесняват приема на медикаментите и увеличават степента на придържането към терапията от страна на пациентите.

Кой диуретик да изберем?

Най-често използваните антихипертензивни комбинации, съдържащи диуретик, в България включват indapamide или hydrochlorothiazide (HCT). Съществуват няколко причини, поради които е по-уместно да се предпочете indapamide като компонент на комбинираната терапия.

На първо място, ефективността на HCT 12.5-25 mg по отношение на амбулаторното АН е по-ниска в сравнение с тази на останалите антихипертензивни класове. Това се доказва в мета-анализ от 19 проучвания с 1400 пациенти, където намалението на 24-часовото амбулаторното АН с HCT 12.5-25 mg е едва 6.5/4.5 mmHg (2). Това е значително по-ниска ефективност, отколкото с всички останали антихипертензивни класове.

Освен това, по данни на друг голям мета-анализ с 19 рандомизирани клинични проучвания (112 113 участници), проследени близо четири години, тиазидоподобни диуретици като indapamide, понижават в по-голяма степен честотата на сърдечносъдовите събития, инсултите и сърдечната недостатъчност спрямо тиазидните диуретици (3).

Този мета-анализ включва данни от няколко големи клинични проучвания с indapamide, като HYVET*, PROGRESS* и ADVANCE*, съответно при пациенти в напреднала възраст, с мозъчносъдова болест и диабет тип 2 (ДТ2), които ясно доказват ползите от медикамента в тези високорискови групи.

И не на последно място, indapamide има пълна метаболитна неутралност, като не променя нито кръвно-глюкозния, нито липидния профил, което е от значение за всички пациенти с АХ, но особено за тези с придружаващ диабет.

Кой РАС блокер да изберем?

Както европейските, така и американските ръководства за поведение при АХ приемат ACEi и ARB като едни от основните групи антихипертензивни медикаменти, с които е уместно да се инициира терапия при болните с повишено АН. Но тъй като тяхното комбиниране не се препоръчва, трябва да изберем една от двете групи.

В European Journal of Hypertension беше публикуван мета-анализ на 21 проучвания от последните 10 години, включващ 159 000 пациенти с АХ (4). Целта на този мета-анализ е да се оцени ефектът на ACEi и ARB върху общата смъртност (показател, който е най-трудно да бъде сигнификантно намален, но в крайна сметка е целта на всяка една съвременна терапия). Резултатите показват, че ACEi намаляват сигнификантно с 6% общата смъртност, докато ARB не я намаляват значимо.

Perindopril е ACEi с най-висок афинитет към тъканната форма на АСЕ и с доказателства за ефективност при повече от 50 000 пациенти на всички етапи на сърдечносъдовия континуум: болни с исхемична болест на сърцето (EUROPA*), с преживян инсулт (PROGRESS*), на фона на сърдечно ремоделиране (PREAMI*) и при сърдечна недостатъчност (PEP CHF*).

Защо комбинацията perindopril + indapamide?

Към момента на пазара има над 90 антихипертензивни комбинации, като около 80% от тях са с диуретик. Изборът между тях може да е труден, но разполагаме с доказателства, които показват предимства за определени форми на комбинирана антихипертензивна терапия.

Обикновено пациентите с АХ се нуждаят от различна степен на понижение на АН според изходните стойности и сърдечносъдовия риск. Затова комбинацията perindopril + indapamide е достъпна в три различни форми: Noliprel (perindopril 2.5 mg + indapamide 0.65 mg), Noliprel Forte (perindopril 5 mg + indapamide 1.25 mg) и Noliprel Bi-forte (perindopril 10 mg + indapamide 2.5 mg).

Когато ни е необходимо значително понижение на АН, може да използваме Noliprel Bi-forte - при близо 400 хипертоници с диабет и неконтролирано АН е доказано, че приложението единствено на perindopril 10 mg + indapamide 2.5 mg в една таблетка за шест месеца води до понижение на систолното АН с 42.5 mmHg и на диастолното - с 20.1 mmHg (5).

По данни на проучването PICASSO*, при пациенти с диабет смяната на предходната антихипертензивна терапия, която съдържа НСТ, с комбинацията от perindopril 10 mg + indapamide 2.5 mg води до значително намаление на стойностите на общия холестерол, холестерола в липопротеините с ниска плътност (LDL-C), триглицеридите и кръвната глюкоза, т.е. подобрява метаболитния им профил (6).

Освен това, за комбинацията perindopril + indapamide е доказано, че повлиява благоприятно коронарната микроциркулация при хипертензивни пациенти и в експериментални модели на АХ - нормализира капиларната плътност и ендотелната функция (7) и подобрява коронарния кръвоток (8).

Едни от най-значителните доказателства за ефективността на комбинацията perindopril + indapamide идват от проучването ADVANCE (9). В него при повече от 11 000 пациенти с ДТ2 добавянето на Noliprel Bi-forte към стандартната терапия води до понижение на честотата на макро- и микроваскуларни усложнения с 9%, на сърдечносъдовата смърътност с 18% и на общата смъртност с 14% спрямо плацебо при четиригодишно проследяване.

Наблюдението на пациентите от ADVANCE продължава в проучването ADVANCE-ON* (10).

След период на наблюдение от общо 9.9 години е установено, че в първоначалната група на активно лечение (на терапия с perindopril 10 mg/indapamide 2.5 mg) около шест години по-късно продължават да са налице следните по-благоприятни кумулативни крайни резултати, макар и изразени в по-слаба степен в сравнение с първоначалния период на рандомизация от 4.3 години:

- Намаление на относителния риск за обща смъртност с 9% (19.6 спрямо 21.1%, HR 0.91, p=0.03)

- Намаление на относителния риск за сърдечносъдова смъртност с 12% (8.4 спрямо съответно 9.4%, HR 0.88, p=0.04)

- Редукция на нежеланите сърдечносъдови събития с 8% (HR 0.92, p=0.06)

По този начин ADVANCE-ON доказва, че антихипертензивната терапия с Noliprel Bi-forte е свързана с намаление на общата и сърдечносъдовата смъртност при пациенти с ДТ2, като тези клинични предимства персистират дългосрочно (до шест години) след приключване на активното лечение в ADVANCE.

Тези резултати бяха включени и в последните препоръки (2016) на Американската диабетна асоциация (ADA) за лечение на пациентите с диабет, в частта за контрол на артериалното налягане и сърдечносъдова превенция при пациентите с диабет и АХ (11).

Изводите за клиничната практика:

- Комбинираната антихипертензивна терапия с indapamide показва по-висока ефективност и по-изразена метаболитна неутралност в сравнение с комбинациите с HCT

- Ефективността на perindopril е доказана при повече от 50 000 пациенти при различни нива на сърдечносъдовия риск

- Комбинацията perindopril + indapamide в различните й форми (Noiliprel, Noliprel Forte и Noliprel Bi-forte) осигурява ефективен контрол на АН, с покритие на цялото денонощие и метаболитна неутралност

- Noliprel Bi-forte подобрява прогнозата при пациентите с АХ и придружаващ ДТ2

Доц. д-р Яна СИМОВА

Сити Клиник - УМБАЛ, София

* HYVET - Hypertension in the Very Elderly Trial

PROGRESS - Perindopril pROtection aGainst REcurrent Stroke Study

ADVANCE - Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation

EUROPA - European Trial on Reduction of Cardiac Events With Perindopril in Stable Coronary Artery Disease

PREAMI - Perindopril and Remodelling in Elderly with Acute Myocardial Infarction

PEP-CHF - Perindopril in elderly people with chronic heart failure

PICASSO - Perindopril Plus Indapamide Combination Blood Pressure Reduction

ADVANCE-ON - Action in Diabetes and Vascular Disease:Controlled Evaluation Observational Study

Използвани източници:

1. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2013; 34;2159-2219 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/34/28/2159.long

2. Messerli F., Makani H., Benjo A. et al. Antihypertensive efficacy of hydrochlorothiazide as evaluated by ambulatory blood pressure monitoring. A meta-analysis of randomized trials. J Am Coll Cardiol 2011;57:590-600 http://content.onlinejacc.org/article.aspx?articleid=1144102

3. Chen P., Chaugai S., Zhao F. et al. Cardioprotective effect of thiazide-like diuretics: A meta-analysis. Am J Hypertens. 2015; 28(12):1453-63 www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25926533

4. van Vark L., Bertrand M., Akkerhuis M. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors reduce mortality in hypertension: a meta-analysis of randomized clinical trials of renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors involving 158 998 patients. Eur Heart J 2012; 33:2088-2097 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/33/16/2088

5. Netchessova T., Shepelkevich A., Gorbat T. et al. NIKA Study Group. Poster, ESH Milan 2011

6. Farsang C. et al; PICASSO investigators. Efficacy and tolerability of fixed-dose combination of perindopril/indapamide in type 2 diabetes mellitus: PICASSO trial. Adv in Therapy. 2014; 31:333-344 http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs12325-014-0107-y

7. Debbabi H., Bonnin P., Levy B. Effects of blood pressure control with perindopril/indapamide on the microcirculation in hypertensive patients. Am J Hypertens 2010; 23 (10):1136-1143 http://ajh.oxfordjournals.org/content/23/10/1136.abstract

8. Neglia D., Fommei E., Varela-Carver A. et al. Perindopril and indapamide reverse coronary microvascular remodelling and improve flow in arterial hypertension. Journal of Hypertension 2010; 29(2):364-72 http://journals.lww.com/jhypertension/pages/articleviewer.aspx?year=2011&issue=02000&article=00027&type=abstract

9. Patel A. et al. The ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. The Lancet 2007; 370 (9590):829-840 www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(07)61303-8/abstract

10. Zoungas S., Chalmers J., Neal B. et al. ADVANCE-ON Collaborative Group. Follow-up of blood-pressure lowering and glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2014;371(15):1392-406 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1407963

11. American Diabetes Association. Cardiovascular Disease and Risk Management. Diabetes Care 2016: 39 (Suppl. 1):S60-S71 http://care.diabetesjournals.org/content/39/Supplement_1/S60