Превенция на ССЗ – фокус върху дислипидемията

Превенцията на сърдечносъдовите заболявания е комплекс от координирани действия на популационно или индивидуално ниво за елиминиране или минимализиране на сърдечносъдовия риск и свързаните с него усложнения, според новите указания на European Society of Cardiology (ESC)* (1).

Ключовата роля на дислипидемията и особено на хиперхолестеролемията за развитие на сърдечносъдови заболявания (ССЗ) е доказана с генетични, патологични, обсервационни и интервенционални проучвания.

В кръвната плазма, липиди като холестерол и триглицериди циркулират под формата на липопротеини, свързани с различни протеини (аполипопротеини). Основните преносители на холестерола в плазмата от мястото на неговото синтезиране (черния дроб) до стената на съдовете, където той се отлага в атеросклеротичните плаки - липопротеините с ниска плътност (LDL) - са атерогенни.

Обратно, липопротеините с висока плътност (HDL) отнемат холестерола от стената на съдовете и го пренасят до черния дроб, където той се разгражда (отстраняват холестерола от кръвообращението).

Ролята на богатите на триглицериди липопротеини в момента е обект на интензивни изследвания: хиломикроните и липопротеините с много ниска плътност (VLDL) изглежда не са атерогенни, но много високата концентрация на тези богати на триглицериди липопротеини може да предизвика панкреатит.

Останалите липопротеини - остатъчен холестерол = общ (тотален) холестерол - (HDL-C + LDL-C), наскоро бяха идентифицирани като про-атерогенни.

1. Общ и LDL холестерол (LDL-C). По-голямата част от холестерола нормално се пренася като LDL-C. В широки граници на концентрацията на плазмения холестерол е налице силна и позитивна асоциация между тоталния (както и LDL-C) с наличието на ССЗ.

Данните, че намалението на плазмения LDL-C понижава сърдечносъдовия риск са неоспорими; резултатите от епидемиологични проучвания със и без статини, използващи клинични или ангиографски крайни точки, потвърждават, че редукцията на LDL-C е от първостепенно значение за намалението на сърдечносъдовия риск.

Мета-анализи на голям брой клинични изследвания със статини показват дозо-зависимо относително намаление на ССЗ при снижаване на LDL-C. Всяко намаление на LDL-C с 1 mmol/l е свързано със съответна редукция с 20-25% на сърдечносъдовата смъртност и на нефаталния миокарден инфаркт.

2. Аполипопротеин В (ароВ) е основен апопротеин на атерогенните липопротеини, чиито нива се използват като показател за краен изход паралелно с LDL-C. На основата на наличните данни се смята, че apoB е подобен на LDL-C рисков маркер, особено при пациенти със значителна хипертриглицеридемия (>3.4 mmol/l), макар да липсва информация, че apoB е по-добър предиктор на ССЗ, отколкото LDL-C.

3. Триглицериди. Хипертриглицеридемията е значителен независим сърдечносъдов рисков фактор, но тази асоциация е значително по-слаба от хиперхолестеролемията. Рискът е свързан по-силно с умерена, отколкото с много тежка хипертриглицеридемия (>10 mmol/l), която е рисков фактор за панкреатит. Все още няма достатъчно резултати от рандомизирани клинични проучвания, въз основа на които да се определят таргетни нива на триглицеридите.

Резултатите от мета-анализи предполагат, че таргетирането на триглицеридите може да намали риска за ССЗ при специфични подгрупи с високи нива на триглицериди и нисък HDL-C. Към момента, стойности на триглицеридите >1.7 mmol/l на гладно продължават да се считат за показател за повишен риск, но концентрации <1.7 mmol/l не са доказателствено базиран таргет за терапия.

4. Холестерол в липопротеините с висока плътност (HDL-C). Ниските нива на HDL-C са независимо свързани с по-висок сърдечносъдов риск, като дори „конкурират” хиперхолестеролемията (в резултат на високи концентрации на LDL-C) като рисков фактор за коронарна болест.

Комбинацията от умерено повишени триглицериди и ниски концентрации на HDL-C е много честа при пациенти с диабет тип 2, абдоминално затлъстяване и инсулинова резистентност, както и при хора с ниска физическа активност.

Този липиден профил също така се характеризира с наличието на малки, плътни, атерогенни LDL частици. Нива на HDL-C<1.0 mmol/l при мъже и <1.2 mmol/l при жени, могат да се приемат като маркер за повишен сърдечносъдов риск.

Скорошни рандомизирани проучвания, обаче, внесоха съмнения за ролята на HDL-C при ССЗ. Физическата активност и другите фактори от начина на живот (като преустановяване на тютюнопушенето) имат по-важна роля от медикаментозната терапия за повишаване на нивата на HDL-C.

5. Липопротеин (а) - Lp(a), e липопротеин с ниска плътност, към който е прикрепен допълнителен протеин, наречен аполипопротеин (а). Високите концентрации на Lp(a) са свързани с повишен риск за коронарна болест и исхемичен инсулт и са причина за сърдечносъдови заболявания.

Липсват рандомизирани изследвания, които да доказват, че редукцията на Lp(a) намалява сърдечносъдовия риск. Няма общо становище за необходимостта от скрининг в общата популация за Lp(a), но мнозина смятат, че измерването му може да е от полза при пациенти с умерен риск, за допълнително прецизиране на риска, или при хора с фамилна анамнеза за ранно развило се ССЗ.

6. Съотношение аполипопротеин B/аполипопротеин A1. Аполипопротеин A1 (apoA1) e основен апопротеин в липопротеините с висока плътност. Без съмнение, повишеното съотношение apoB/apoA1 е един от най-значимите рискови маркери. Въпреки това, към момента данните са недостатъчни, за да го подкрепят като цел на терапията.

Измерването на аполипопротеините не е достъпно навсякъде, по-скъпо е от прилаганите в момента липидни показатели и добавя малко информация към приетите липидни параметри, поради което не се препоръчва.

Производни стойности на липопротеини

1. LDL-C може да се измери директно, но в повечето проучвания и в много лаборатории LDL-C се изчислява по формулата на Friedewald:

В mmol/l: LDL-C = общ холестерол - HDL-C - (0.45 х триглицериди)

Получената стойност е валидна, само ако концентрациите на триглицеридите са <4.5 mmol/l. Проблеми може да има и когато LDL-C e много нисък <1.3 mmol/l.

Директните методи могат да са по-малко чувствителни към плазмените нива на триглицеридите, макар че скорошни проучвания показаха, че директните методи също могат да бъдат повлияни при високи нива на триглицериди.

Освен това, стойностите, получени чрез различни директни методи, не са непременно идентични, особено за ниските и високите стойности на LDL-C.

2. Non-HDL-C се състои от LDL-C, липопротеините с интермедиерна плътност, остатъчният холестерол и VLDL, като по този начин обхваща цялата информация за про-атерогенните липопротеини. Non-HDL-C е дори по-добър предиктор за сърдечносъдов риск, отколкото LDL-C.

Референтните стойности на LDL-C могат да се отнесат към non-HDL-C чрез добавянето на 0.8 mmol/l. Изчислено просто като изваждане на HDL-C от общия холестерол, non-HDL-C, за разлика от LDL-C, не изисква концентрацията на триглицеридите да е <4.5 mmol/l.

Възможно е това да е по-добра мярка, отколкото LDL-C, за пациенти с повишени плазмени концентрации на триглицериди, но също така има допълнително предимство, че не изисква пациентите да не са се хранили преди вземането на кръвна проба.

Съществуват данни за ролята на non-HDL-C като таргет на терапията. След като non-HDL-C обхваща информацията за всички атерогенни apoB-съдържащи липопротеини, се предполага, че това е разумна алтернативна терапевтична цел, която досега не е била използвана като крайна точка в терапевтични изследвания.

3. Остатъчен холестерол. От скоро, остатъчният холестерол: общ холестерол - (HDL-C + LDL-C), се счита за причинна връзка за атеросклероза. Въпреки това, този параметър не се предлага като предиктор или основен таргет на терапията, тъй като са необходими допълнителни проучвания в тази област.

Изключване на вторична и фамилна дислипидемия

Наличието на дислипидемия, която е вторична (в резултат на други състояния), трябва да се изключи преди започването на терапия, тъй като лечението на подлежащото заболяване подобрява хиперлипидемията, без необходимост от антилипидемични медикаменти. Това се отнася особено за хипотиреоидизма.

Вторичната дислипидемия може да настъпи в резултат на прекомерен прием на алкохол, захарен диабет, синдром на Cushing, заболявания на черния дроб и бъбреците, както и някои медикаменти (кортикостероиди).

Пациентите, които имат генетична дислипидемия (като фамилна хиперхолестеролемия), могат да се идентифицират чрез екстремни отклонения в липидите и/или фамилна анамнеза за заболяването. Ако е възможно, тези болни трябва да се насочат към специалист.

Наличие на LDL-C>5.1 mmol/l при пациенти, които не са получавали терапия, налага внимателна оценка за възможна фамилна хиперхолестеролемия. При наличие на ССЗ в ранна възраст или фамилна анамнеза, фамилна хиперхолестеролемия трябва да се обсъжда и при по-ниски стойности на LDL-C.

Цели на терапията

В миналото, стойности на LDL-C >2.6 mmol/l са считани като праг за терапия. Тази стойност е приемлива за повечето пациенти, които имат индикация за понижаваща LDL-C терапия, базирана на калкулирания 10-годишен сърдечносъдов риск.

Наличните данни показват, че намалението на LDL-C<1.8 mmol/l е свързано с по-нисък риск за рецидив на сърдечносъдови събития. Затова, ниво на LDL-C от 1.8 mmol/l e разумна цел на терапията за превенция на повторни сърдечносъдови събития при високорискови случаи. Терапевтична цел за редукция на LDL-C с поне 50% също се препоръчва, ако изходните стойности на LDL-C са в границите 1.8-3.5 mmol/l.

Прицелните стойности на non-HDL-C може да са алтернативна цел на терапията, ако са взети кръвни проби, когато пациентът се е хранил. Стремежът е да се постигнат <2.6, 10%), висок (=/>5%, но <10%) и нисък до умерен (<5%) 10-годишен сърдечносъдов риск (изчислен чрез скалата SCORE - Systematic Coronary Risk Estimation). Освен това, те са и вторични прицелни стойности при болни с повишени триглицериди.

Предимствата на холестерол-понижаващата терапия зависят от първоначалното ниво на риска: колкото той е по-висок, толкова са по-значими ползите по отношение намалението на абсолютния риск. Не са установени разлики в намалението на относителния риск между мъже и жени, между млади и възрастни, както и между болни с или без захарен диабет.

Пациенти с бъбречно заболяване

Хроничното бъбречно заболяване (ХБЗ) се характеризира със смесена дислипидемия (високи триглицериди, висок LDL-C и нисък HDL-C). Терапията със статини има ползотворен ефект върху сърдечносъдовия изход при ХБЗ и (според някои изследвания) забавяне на степента на загуба на бъбречна функция.

Подобни данни са отчетени при комбинирана терапия статин и ezetimibe, но не и при монотерапия с ezetimibe. При болни с терминално бъбречно заболяване не се препоръчва започване на хиполипемична терапия. Ако пациенти с ХБЗ са вече на хиполипемична терапия и развият терминално бъбречно заболяване, терапията трябва да се продължи.

Медикаменти

Наличните липидопонижаващи медикаменти включват инхибитори на 3-хидрокси-3-метилглутарил-коензим А редуктазата (статини), фибрати, секвестранти на жлъчни киселини, niacin, селективни инхибитори на холестероловата абсорбция (ezetimibe) и най-новите инхибитори на пропротеин конвертаза субтилизин/кексин тип 9 (PCSK9). Тъй като отговорът на терапията варира значително между различните индивиди, се препоръчва мониториране на ефектите върху нивата на LDL-C.

Статините, чрез понижаване на LDL-C, намаляват сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност, както и необходимостта от коронарна интервенция. Статините в дози, които ефективно намаляват LDL-C с поне 50%, изглежда забавят прогресията и дори допринасят за регресията на коронарната атеросклероза.

Статините също така понижават триглицеридите, а данните от мета-анализ показват, че те също така редуцират риска за панкреатит. По тези причини, те трябва да са първи избор на терапия при болни с хиперхолестеролемия или комбинирана хиперлипидемия.

Комбинираната терапия с ezetimibe също носи полза, което е подкрепено и от мета-анализ на Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, според който редукцията на LDL-C e ключова за успеха, независимо от избрания подход.

По време на терапията със статини могат да се повишат чернодробните ензими в плазмата, което в повечето случаи е обратимо. Рутинното мониториране на чернодробни ензими обаче не е индицирано. Освен това, около 5-10% от болните на лечение със статини се оплакват от миалгия, но рабдомиолизата е изключително рядка.

Рискът за миопатия (тежка мускулна симптоматика) може да се минимализира чрез идентифициране на уязвимите пациенти и/или чрез избягване на взаимодействието на статини със специфични лекарства. Тъй като статините се предписват като дългосрочна терапия, са възможни взаимодействия с медикаменти, предписвани за съпътстващи заболявания.

В практиката, поведението при пациенти с миалгия, но без значимо повишение на креатин киназата, се базира на опит и грешка, и обикновено включва избор на различни статини или прилагането на много ниски дози няколко дни в седмицата с постепенно увеличаване на дозата.

Профилът на безопасност на статините е приемлив, а ранните съмнения, че липидопонижаващата терапия може да увеличи несърдечносъдовата смъртност (например от онкологично заболяване или самоубийство) или психичните нарушения (депресия), не бяха потвърдени в голям мета-анализ.

Повишени нива на кръвна глюкоза и гликиран хемоглобин (HbA1c) могат да се развият след терапия със статини, като са дозо-зависими и отчасти се дължат на малко наддаване на телесно тегло, но като цяло предимствата на статините надхвърлят рисковете при мнозинството от пациентите. Предписването на статини трябва да е съпроводено със съвети за промяна в начина на живот за намаляване на риска за развитие на диабет тип 2.

Селективните инхибитори на абсорбцията на холестерол (като ezetimibe) обикновено не се прилагат като монотерапия за намаляване на LDL-C, освен ако пациентите не толерират лечението със статини. Те се препоръчват като комбинирана терапия със статини при болни, при които не е постигнат желания ефект на максимално толерирана доза статини.

Секвестрантите на жлъчни киселини намаляват общия холестерол и LDL-C, но се толерират трудно и имат тенденция да повишават концентрацията на плазмените триглицериди. По тази причина те не се препоръчват за рутинно приложение за сърдечносъдова превенция.

Фибратите и niacin се използват основно за намаление на триглицеридите и повишаване на HDL-C, а n-3 мастните киселини в доза 2-4 g дневно се прилагат за понижение на триглицеридите. Данните, които подкрепят използването на тези медикаменти за сърдечносъдова превенция, са ограничени, поради което рутинното им предписване не се препоръчва.

С оглед на превенцията на панкреатита, при стойности на триглицеридите >10 mmol/l трябва да се приложи не само медикаментозна терапия, но и да се огранични приема на алкохол, да се понижи хипергликемията (да се подобри контролът на диабет тип 2), да се преустанови терапията с естрогени. При редките пациенти с тежка първична хипертриглицеридемия е необходима консултацията със специалист.

По отношение на PCSK9 инхибиторите, скорошни фаза 1-3 клинични проучвания показаха, че те бързо намаляват LDL-C до 60%, приложени като монотерапия или като добавка към максимална доза статини. Първоначалните данни от голямо проучване показват, че този подход е успешен за намаление на риска за сърдечносъдови събития.

Лекарствени комбинации

Пациентите с дислипидемия, особено тези с доказано ССЗ, диабет или асимптоматични високорискови пациенти, могат да не постигнат желаните терапевтични цели дори при максимално толерирана доза статини.

Те имат нужда от комбинирано лечение. От наличните към момента перорални антилипемични медикаменти, съчетанието на статини с ezetimibe е единствената доказателствено базирана ефективна комбинация.

Комбинациите на статин с niacin повишава HDL-C и намалява триглицеридите в по-значителна степен, отколкото чрез монотерапия с един от двата медикамента. Основен неблагоприятен страничен ефект на niacin e зачервяване и топлина, което може да повлияе компайънса.

Фибратите и особено fenofibrate могат да са от полза не само за намаление на високите нива на триглицериди и повишение на ниските стойности на HDL-C, но и за допълнително намаление на LDL-C в комбинация със статини.

Към момента данните за ефектите на тази комбинация за редукция на сърдечносъдовите събития е ограничена. В определени случаи този подход може да се обмисли (високи стойности на триглицеридите и/или много ниски HDL-C на фона на терапия със статини).

При тази комбинация не трябва да се предписват други лекарствени средства, които се метаболизират от цитохром P450. За предпочитане е фибратите да се приемат сутрин, а статините - вечер, за минимализиране на пиковата концентрация на последните и намаляване на риска за миопатия.

Пациентите трябва да бъдат предупреждавани за симптоми на миалгия, макар че подобни усложнения са редки. Gemfibrozil не трябва да се добавя към терапия със статини, поради риск за значими лекарствени взаимодействия.

Ако желаните нива на липиди не могат да се постигнат при използването на максимални дози липидопонижаваща терапия или медикаментозна комбинация, пациентите все още ще имат полза от терапията поради подобрение на дислипидемията. При тези болни, повишеното внимание към други рискови фактори може да намали общия сърдечносъдов риск.

Все още ненапълно изяснени въпроси:

- триглицеридите или HDL-C трябва да са таргет на терапията

- доколко понижението на Lp(a) на фона на терапия със статини може да намали риска за ССЗ

- как да се разшири мястото на стойностите на non-HDL-C и кръвните проби, които не се вземат на гладно, в клиничната практика

- доколко функционалните храни и хранителните добавки с липидопонижаващ ефект могат безопасно да намалят риска за сърдечносъдови заболявания

Основни препоръки за липиден контрол:

- при пациенти с много висок сърдечносъдов риск, стойностите на LDL-C трябва да се редуцират <1.8 mmol/l или да се постигне намаление с поне 50%, ако изходните нива са между 1.8 и 3.5 mmol/l (клас IB)

- при случаи с висок сърдечносъдов риск, стойностите на LDL-C трябва да се редуцират <2.6 mmol/l или да се постигне намаление с поне 50%, ако изходните нива са между 2.6 и 5.1 mmol/l (клас IB)

- при останалите болни на терапия за понижение на LDL-C, стойностите на LDL-C трябва да се поддържат <3.0 mmol/l

Д-р Ивайло ТРАЯНОВ

* Насоките за превенция на ССЗ, с фокус върху артериалната хипертония, ще публикуваме в следващия брой на списание Кардио Д

** По темата дислипидемия и сърдечносъдов риск можете да намерите повече от 100 статии в нашата база данни www.spisaniemd.bg. Това е най-големият онлайн архив със специализирана медицинска информация на български език

Използван източник:

1. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/ehj/early/2016/05/23/eurheartj.ehw106.full.pdf