Новости в областта на двойната антиагрегантна терапия – акцент върху ticagrelor



01/09/2016

Двойната антиагрегантна терапия (ДААТ) е неотменима част от лечението на пациентите с исхемична болест на сърцето (ИБС), при които е имплантиран коронарен стент или са преживели остър коронарен синдром (ОКС): миокарден инфаркт (МИ) с или без елевация на ST сегмента (STEMI/NSTEMI) или нестабилна стенокардия.

Доказано е, че в рамките на първата година след ОКС, независимо от това дали е проведeна или не перкутанна коронарна интервенция (PCI), както и една година след имплантиране на медикамент-излъчващ стент (DES - drug eluting stent), приложението на ДААТ съществено подобрява прогнозата.

Понижава се честотата на нежелани сърдечносъдови събития (МАСЕ), на повторен МИ, реваскуларизация, рестеноза, тромбоза в стента, намалява се общата и сърдечносъдовата смъртност.

Поради това, едногодишната ДААТ навлиза като задължителна препоръка в ръководствата на Европейското кардиологично дружество за миокардна реваскуларизация и поведение при STEMI и NSTEMI (1, 2, 3).

Продължаването на ДААТ, обаче, след изтичане на препоръчителния период на нейното приложение, е сравнително нова клинична концепция, която осигурява протекция срещу атеротромботични инциденти, но е свързана с повишен риск за кървене.

Поради това от особено голямо значение е внимателната преценка на баланса между дългосрочния исхемичен и хеморагичен риск за всеки пациент с оглед определяне на оптималната продължителност на ДААТ. За тази преценка ни помагат данните от проучването PEGASUS-TIMI-54*.

Какво промениха резултатите от PEGASUS-TIMI-54?

Резултатите от PEGASUS-TIMI 54 показаха, че при пациенти с преживян МИ на терапия с ацетилсалицилова киселина (ASA), добавянето на ticagrelor понижава риска за МАСЕ (първичен комбиниран проследяван показател от сърдечносъдова смъртност, МИ или инсулт) (4).

PEGASUS-TIMI 54 включва 21 162 участници с анамнеза за МИ от една до три години преди включване, рандомизирани на ticagrelor 90 mg два пъти дневно, ticagrelor 60 mg два пъти дневно или на плацебо (и в трите рамена на проучването пациентите получават ниска доза ASA).

Всички пациенти имат поне един допълнителен рисков фактор като напреднала възраст (>/=65 години), диабет на терапия, втори предшестващ МИ, ангиографски документирана многоклонова коронарна болест или хронично бъбречно заболяване (ХБЗ) със скорост на гломерулната филтрация (eGFR) <60 ml/min/1.73 m2, което не е в крайна фаза.

Честотата на настъпване на първичния комбиниран проследяван показател за ефикасност (сърдечносъдова смърт, МИ или инсулт) намалява значимо на фона на терапия и с двете дози ticagrelor спрямо плацебо на 36-ия месец от проследяването (в проучването пациентите са проследени за период от средно 33 месеца) - 7.8% в групата с ticagrelor 60 mg и 7.9% в групата с ticagrelor 90 mg спрямо 9.0% на фона на плацебо (съответно p=0.004 и p=0.008).

Това означава, че 79 души трябва да бъдат лекувани с ticagrelor 60 mg + ASA вместо с монотерапия с ASA за 3 години, за да се предотврати едно голямо сърдечно-съдово събитие (сърдечносъдова смърт, МИ или инсулт).

Общата смъртност е сходна между трите групи. Честотата на ТIMI значително кървене е по-висока на фона на ticagrelor в сравнение с плацебо, но фаталните и интракраниалните кръвоизливи не са сигнификатно повече в групите на ticagrelor спрямо плацебо групата. Двете дози на ticagrelor показват сходен профил на ефикасност, но дозата от 60 mg демонстрира по-добър профил на безопасност.

Честотата на комбинирания проследяван показател от сърдечносъдова смъртност, МИ или инсулт в групата с плацебо остава стабилна по време на проучването - около 3% годишно. Приложението на тикагрелор води до ранни ползи - подобрява прогнозата (понижава честотата на първичната крайна цел с 16%) още през първата година, като кривите, илюстриращи ефикасността, продължават да се раздалечават (ползите персистират и се увеличават) до края на проследяването (5).

При анализ на болните, които успешно завършват първата година на лечението, продължаването на приема на ticagrelor понижава с 20% комбинираната честота на сърдечносъдова смъртност, МИ или инсулт през следващите две години.

За да могат да се изявят ползите от определена терапевтична стратегия, е необходимо да се осигури висок процент на придържане към терапията. В PEGASUS-TIMI 54 преустановяването на терапията при стабилни амбулаторни пациенти с преживян МИ се дължи основно на странични ефекти - задух и кървене.

Механизмът на възникване на задуха, свързан с прием на ticagrelor, все още не е изяснен. В PEGASUS-TIMI 54 задухът е описан като сериозен страничен ефект при по-малко от 5% от участниците и повече от 80% от тях го характеризират като лек до умерен.

Най-голям брой пациенти преустановяват лечението поради задух през първата година на терапията, след което честотата на прекъсване на приема на медикамента поради диспнея остава стабилна за периода на проследяване. Същото важи и за кървенето, което най-често не е TIMI значително кървене.

През първата година честотата на преустановяване на терапията е 16% за ticagrelor 90 mg, 13% за ticagrelor 60 mg и 6% за плацебо, (p<0.01) при сравнение за всяка една от дозите на ticagrelor спрямо плацебо.

След първата година (втора и трета година на проследяването) процентът на прекъсване на лечението в двете групи на тикагрелор се доближава то този в плацебо групата - съответно 6.5, 6 и 4.5% (p<0.01 при сравнение за всяка една от дозите на ticagrelor спрямо плацебо).

Тъй като по-голямата част от стабилните амбулаторни пациенти, които преустановяват терапия, го правят поради минимални или дори без да са изпитали странични ефекти, изводът на изследователите е, че е възможно да се срещнат трудности при мотивирането на тези болни да се придържат към назначената антиагрегантната терапия.

Това подчертава необходимостта от внимателно обяснение на пациентите за ползите от дългосрочната антиагрегантна терапия с цел да се подобри придържането към лечението и съответно - прогнозата.

Запазват ли се ползите от ticagrelor в различните подгрупи?

За да се оцени цялостно ефикасността на даден медикамент, е от особено значение да се проследят ефектите от неговото приложение в различни подгрупи, в рамките на предварително заложени поданализи на основното проучване.

Така например, пациентите с диабет имат повишен риск за атеротромботични инциденти. От участниците в PEGASUS-TIMI 54, 6 806 имат диабет (6). Относителното понижение на риска за МАСЕ на фона на ticagrelor е сходно в групите с и без диабет.

Сърдечносъдовият риск на болните с диабет, обаче, е по-висок, поради което абсолютната редукция на риска на фона на дългосрочна ДААТ при тях е по-изразена, отколкото в групата без диабет.

При диабетиците приложението на ticagrelor понижава сърдечносъдовата смъртност с 22% и смъртността, свързана с ИБС, с 34%. Рискът за кървене, свързан с дългосрочна ДААТ, се повишава в сходна степен в групите с и без диабет.

Наличието на многоклонова коронарна болест повишава исхемичния риск и ползата от дългосрочна ДААТ би могла да бъде по-изразена. 59% от участниците в PEGASUS-TIMI 54 са с многоклонова коронарна болест (7). Честотата на първичната крайна цел при в тази група е сходна с тази при болните без многоклонова коронарна болест, но броят на коронарните инциденти в първата група е по-висок.

Ползата от приложение на ticagrelor по отношение на комбинираната честота на сърдечносъдова смъртност, МИ или инсулт остава сходна в двете групи, но при пациентите с многоклонова коронарна болест и поставен стент се наблюдава 25% понижение на коронарните инциденти на фона на приложение на ticagrelor.

Пациентите с периферна артериална болест (ПАБ) също са група с повишение на риска за МАСЕ и за кървене. В PEGASUS-TIMI 54 те са 1 143 (5%) (8). В плацебо рамото болните с ПАБ имат повишена тригодишна честота на МАСЕ (19.3%), спрямо тези без ПАБ (8.4%) (p<0.001).

Относителното понижение на риска за MACE на фона на терапия с ticagrelor остава еднакво изразено в групите с и без ПАБ, но абсолютното понижение на честотата на МАСЕ при болните с ПАБ (4.1%) е по-голямо в сравнение с тези без ПАБ (0.1%), именно поради по-високият изходен сърдечносъдов риск в първата група.

Ticagrelor 60 mg два пъти дневно повлиява особено благоприятно общата и сърдечносъдовата смъртност при пациентите с ПАБ, останали на ДААТ след първата година след преживян МИ.

Интерес представлява също така и ефектът на ticagrelor при дългосрочна ДААТ в зависимост от наличието и вида на имплантирания коронарен стент. В PEGASUS-TIMI 54, 20% от участниците нямат коронарен стент, при 41% е имплантиран DES, а при останалите 39% - обикновен метален стент (BMS - bare metal stent) (9). Средният период от PCI до рандомизация е 1.7 години.

При стентираните пациенти на плацебо, честотата на повторен МИ е 5.2%, на сърдечносъдова смъртност - 2.3%, на инсулт - 1.7% в рамките на проследяването от 33 месеца, докато тромбоза в стента се наблюдава рядко. Ticagrelor понижава съществено честотата на сърдечносъдова смъртност, МИ или инсулт независимо от стентирането и типа на стента.

Ticagrelor 90 mg двукратно дневно редуцира значимо честотата на тромбоза в стента, докато при ticagrelor 60 mg два пъти дневно се наблюдава само тенденция към намаление без достигане на статистическа достоверност.

Нови данни за ticagrelor от реалната клинична практика

На Базата на Шведския регистър SWEDEHEART е анализирано приложението на ticagrelor при пациенти, хоспитализирани по повод остър МИ между януари 2010 и декември 2013 (10). Проучени са клиничните характеристики на болните, на които е предписан ticagrelor при изписване от болница, както и на тези с проведена PCI и приложен ticagrelor.

От общо 45 073 участници в проучването ticagrelor е изписан на 11 954, а clopidogrel на 33 119 пациенти при дехоспитализация. Предвидената продължителност за ДААТ при изписване варира: 3 или 6, или 12 месеца, или доживотно.

Резултатите от проследяването показват, че ticagrelor спрямо clopidogrel при пациенти с преживян МИ се асоциира с по-нисък риск за смърт по всякаква причина или повторна хоспитализация поради МИ, или повторна хоспитализация поради инсулт, както и само за смърт. Рискът за кървене, налагащо хоспитализация, е по-висок при пациентите на ticagrelor спрямо тези на clopidogrel (съответно 5.5 спрямо 5.2%; adjusted HR 1.20 - 1.04-1.40).

Тези данни от реалния живот потвърждават и съответстват на ползите от терапията с ticagrelor, демонстрирани в клиничното проучване PLATO.

Изводите за клиничната практика:

- Повишеният исхемичен риск персистира дори и след изтичане на периода на препоръчваната едногодишна ДААТ

- При пациенти с преживян МИ преди повече от една година и на терапия с ASA, добавянето на ticagrelor понижава риска за МАСЕ (сърдечносъдова смъртност, МИ или инсулт)

- Ползите от приложението на ticagrelor в тази група се изявяват рано, като персистират и нарастват в периода на проследяване

- Задухът, свързан с прием на ticagrelor, се характеризира от повечето пациенти като лек или умерен

- Прекъсването на терапията с ticagrelor е с най-висока честота през първата година, като процентът на отказалите се се доближава до този в групата на плацебо през втората и третата година на проследяването

- Резултатите за ефикасност и безопасност от PEGASUS-TIMI 54 остават валидни при изследване в различни подгрупи в зависимост от наличието или липсата на диабет, многоклонова коронарна болест, ПАБ и стентиране

- При пациентите с по-висок изходен сърдечносъдов риск абсолютните ползи от приложението на ticagrelor са по-големи

Доц. д-р Яна СИМОВА

Сити Клиник - УМБАЛ, София

* PEGASUS-TIMI 54 - Patients with Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared to Placebo on a Background of Aspirin-Thrombolysis in Myocardial Infarction 54

SWEDEHEART - Swedish Web System for Enhancement and Development of Evidence-Based Care in Heart Disease Evaluated According to Recommended Therapies

Използвани източници:

1. Windecker S., Kolh P., Alfonso F. et al. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). Eur Heart J 2014; 35:2541-2619 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/ehj/35/37/2541.full.pdf

2. Steg P., James S., Atar D. et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J 2012; 33:2569-2619 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/33/20/2569

3. Roffi M., Patrono C., Collet J. et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J 2015; 37 (3):267-315 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/37/3/267

4. Bonaca M., Bhatt D., Cohen M. et al., on behalf of the PEGASUS-TIMI 54 Steering Committee and Investigators. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N Engl J Med 2015;372:1791-1800 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1500857

5. Bonaca M., Storey R., Theroux P. et al. Consistent benefit of ticagrelor both early and late in patients with prior MI in PEGASUS-TIMI 54. Abstract 19642 at AHA Circulation vol. 132 no. Suppl 3 A19642

6. Bhatt D., Bonaca M., Bansilal S. et al. Reduction in ischemic events with ticagrelor in diabetic patients with prior myocardial infarction in PEGASUS-TIMI 54. JACC 2016; 67 (23): 2732-40 http://content.onlinejacc.org/article.aspx?articleid=2511370

7. Bansilal S., Bonaca M., Cornel J. et al. Efficacy and safety of ticagrelor for long-term secondary prevention of atherothrombotic events in patients with prior mi and multivessel coronary disease: insights from the PEGASUS-TIMI 54 trial. JACC 2016; 67 (13): 2146 http://content.onlinejacc.org/article.aspx?articleid=2510505

8. Bonaca M., Bhatt D., Storey R. et al. Ticagrelor for prevention of ischemic events after myocardial infarction in patients with peripheral artery disease. JACC 2016; 67 (23): 2719-28 http://content.onlinejacc.org/article.aspx?articleid=2510937

9. Bonaca M., Bhatt D., Steg P. et al. Efficacy of long-term ticagrelor in stented patients in PEGASUS-TIMI 54. JACC 2015; 66 (15q Suppl B):B36 http://content.onlinejacc.org/article.aspx?articleid=2452337

10. Sahle’n A., Varenhorst C., Lagerqvist B. et al. Outcomes in patients treated with ticagrelor or clopidogrel after acute myocardial infarction: experiences from SWEDEHEART registry.European Heart Journal, July 2016 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/early/2016/07/18/eurheartj.ehw284