Новости в областта на антилипемичната терапия

През лятото на 2016 година беше публикуван експертен консенсусен документ на Американския кардиологичен колеж (АСС) за приложение на не-статинова липидопонижаваща терапия, в който ezetimibe заема основно място, в комбинация с високоинтензивно статиново лечение.

Представяме основните моменти от този документ, заедно с основания за приложение на комбинацията ezetimibe + rosuvastatin и удобствата от използване на фиксирана комбинация в една таблетка.

Указания за терапия с липидопонижаващи медикаменти, различни от статини

Консенсусният документ на ACC дефинира четири основни групи, които имат полза от приложение на антилипемична терапия:

- Пациенти с установено атеросклеротично сърдечносъдово заболяване (АССЗ)

- Хора с холестерол в липопротените с ниска плътност (LDL-C)>4.9 mmol/l, което не се дължи на вторична причина

- Болни на възраст между 40 и 75 години с диабет и LDL-C между 1.8 и 4.9 mmol/l

- Пациенти на възраст между 40 и 75 години без диабет, но с LDL-C между 1.8 и 4.9 mmol/l и изчислен 10-годишен риск за АССЗ >/=7.5%

Описаните алгоритми приемат, че пациентите приемат или са опитали да приемат статин, както и че клиницистът и болният са обсъдили съвместно необходимостта от допълнителна липидопонижаваща терапия за редукция на сърдечносъдовия риск.

Ключов момент при взимането на решения относно добавяне на не-статинова терапия е дефинирането на прагова стойност на LDL-C с оглед достигане до нетна полза при понижение на сърдечносъдовия риск: индикатор за ефикасност при интензивна статинова терапия е постигане на редукция на LDL-C >50%, а при умерено интензивна статинова терапия - между 30 и 50%.

Приемайки добър комплайънс към терапевтичния режим, болните, при които LDL-C остава над посочените стойности, не получават максимална полза от терапията и при тях трябва да се обсъди допълнителна терапия.

Установено АССЗ

Идентифицират се няколко подгрупи пациенти с установено АССЗ: без други съпътстващи заболявания, с други съпътстващи заболявания и група с изходен LDL-C>/=4.9 mmol/l.

Под съпътстващо заболяване се разбира наличие на диабет, скорошен (до три месеца) атеросклеротичен сърдечносъдов инцидент, сърдечносъдов инцидент на фона на терапия със статин, изходен LDL-C>/=4.9 mmol/l, неконтролирани други основни сърдечносъдови рискови фактори, повишен лиропротеин (а) или хронично бъбречно заболяване (ХБЗ).

При пациентите с АССЗ, които не получават статин, трябва да се назначи високо-интензивна статинова терапия, а за тези които получават ниско-интензивна или умерено-интензивна терапия, дозата на статина трябва да се увеличи, освен ако има анамнеза за непоносимост към висока доза статини.

АССЗ без съпътстващи заболявания. Ако не се постигне необходимата редукция на LDL-C (>/=50% или LDL-C <2.6 mmol/l), трябва да се предприемат допълнителни мерки. Първо трябва да се оцени придържането към терапията от страна на пациента. Следва нов фокус върху промяната в начина на живот, оценка за поносимост към статините и контрол на останалите рискови фактори.

Ако, след всички тези интервенции, все още не сме постигнали желаните нива на LDL-C, лекарят и пациентът трябва да обсъдят включването на не-статинова терапия. Съветът от експерти подкрепя добавянето на ezetimibe 10 mg дневно като първи не-статинов медикамент, предвид демонстрираната ефикасност и безопасност от него.

АССЗ със съпътстващи заболявания. При тези болни алгоритъмът на поведение е същия, както при липса на съпътстващи заболявания, при следните разлики:

- При пациентите с диабет, освен LDL-C, е уместно изследване на фракция на холестерола извън този в липопротеините с висока плъстност (non-HDL-C)

- Прицелните стойности са по-ниски - LDL-C <1.8 mmol/l и non-HDL-C <2.6 mmol/l

АССЗ с изходен LDL-C >/=4.9 mmol/l. При тези случаи е по-вероятно наличието на хетерозиготна или хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия (ФХ), генетични нарушения, свързани с тежка хиперхолестеролемия и фамилна анамнеза за изразена хиперхолестеролемия или преждевременно АССЗ.

В тези случаи ранното лечение е от полза и е от особено значение да се проведе фамилен скрининг за идентифициране на други членове от семейството, които биха имали полза от ранно лечение.

Първоначално се прилага максимално поносима доза статин, оценява се комплайънсът към терапията и се ре-инфорсират промените в начина на живот. Ако след всички тези интервенции все още не сме постигнали >50% редукция на LDL-C (евентуално може да се използва и граница за LDL >/=1.8 mmol/l), трябва да се обсъди добавяне на ezetimibe или инхибитор на пропротеин конвертаза субтилизин/кексин тип 9 (PCSK9).

LDL-C >/=4.9 mmol/l без вторична причина

Тук отново е вероятно наличието на ФХ и важат всички описани по-горе методи за скрининг и диагностика. Лечението е с максимално поносима доза статин и добавяне като втора стъпка на ezetimibe.

Болни на възраст 40-75 години с диабет и LDL-C 1.8-4.9 mmol/l

Ако 10-годишният риск за АССЗ е <7.5% трябва да се приложи умерено интензивна статинова терапия. Целта е 30-50% редукция на LDL-C или, евентуално, специфични таргети, като LDL-C <2.6 mmol/l или non-HDL-C <3.4 mmol/l. Ако прицелните нива не са постигнати трябва да се премине към високоинтензивна статинова терапия.

Когато не постигаме таргетните стойности трябва да се обсъди включване на ezetimibe, който се предпочита пред други не-статинови терапии, поради поносимостта, удобството за приложение, еднократния дневен прием и цената.

При 10-годишен риск за АССЗ >/=7.5% диабетиците са кандидати за високо-интензивна статинова терапия. Ако не се постигне редукция на LDL-C с повече от 50%, предпочитаната не-статинова терапия, която може да се добави, е ezetimibe.

Хора на възраст 40-75 години без диабет, но с LDL-C 1.8-4.9 mmol/l и изчислен 10-годишен риск за АССЗ >/=7.5%

В тази популация трябва да се прилага умерено към високоинтензивна статинова терапия, като може да се обсъди и добавяне на не-статинова терапия тогава, при белези на висок риск, които включват:

- 10-годишен риск за АССЗ >/=20%

- Изходен LDL-C >/=4.1 mmol/l

- Други основни рискови фактори с незадоволителен контрол

- Фамилна анамнеза за ранна ИБС

- Ускорено развитие на субклинична атеросклероза (например коронарни артериални калцирания)

- Модифициращи риска състояния, като ХБЗ, HIV инфекция и хронични възпалителни заболявания

Ако отговорът към статиновата терапията не е задоволителен (<30% редукция на LDL-C) или има един или повече високорискови маркери, трябва да се премине към високоинтензивна статинова терапия, да се оцени комплайънсът към лечението и да се приложат отново промените в начина на живот.

В случаите, когато всички тези интервенции не водят до постигане на >30% редукция на LDL-C, трябва да се обсъди добавянето на ezetimibe.

Клинична ефикасност на комбинацията ezetimibe + rosuvastatin

Ефективността на комбинираната терапия ezetimibe + rosuvastatin е доказана в няколко проучвания и в различни варианти на допълване и засилване с ezetimibe на терапията с rosuvastatin.

Проучването EXPLORER* сравнява ефикасността и профила на безопасност на комбинацията от максимална доза от най-ефективния статин (rosuvastatin 40 mg) с ezetimibe 10 mg спрямо самостоятелното приложение на rosuvastatin 40 mg за шест седмици при 469 високорискови пациенти с дислипидемия (2).

В края на този период 94% от болните на комбинирана терапия постигат LDL-C <2.5 mmol/l в сравнение с 79% от тези на монотерапия със статин, p<0.001. Оптималната прицелна стойност за LDL-C (<1.8 mmol/l) се достига в 80% от случаите на фона на комбинирана терапия ezetimibe + rosuvastatin в сравнение с 35% при прием на rosuvastatin, p<0.001.

Друг вариант на сравнение ни дава проучване с 40 участници: установява се, че комбинацията от ezetimibe 10 mg + rosuvastatin 10 mg, води до по-голямо понижение в стойностите на LDL-C в сравнение с ezetimibe 10 mg, rosuvastatin 10 mg и с плацебо (3).

Съществува и вариант, когато пациентът приема ниска доза мощен статин, който не може да бъде увеличен поради изява на непоносимост, а прицелните стойности на LDL-C не са постигнати.

В проучването АСТЕ* при 440 участници с умерено висок или висок сърдечносъдов риск е оценена ефикасността и безопасността от добавяне на ezetimibe 10 mg към стабилна терапия с rosuvastatin спрямо титрирането на rosuvastatin от 5 на 10 mg или от 10 на 20 mg (4). Проследяването е шест седмици.

Анализът на данните показва, че добавянето на ezetimibe към rosuvastatin 5 mg или 10 mg понижава LDL-С с 21%, докато удвояването на дозата на rosuvastatin до 10 mg или до 20 mg редуцира LDL-С с 5.7% (p<0.001).

Освен това ezetimibe + rosuvastatin 5 mg намалява стойностите на LDL-С в по-голяма степен в сравнение с rosuvastatin 10 mg (p<0.001), а комбинацията ezetimibe + rosuvastatin 10 mg има по-мощен антилипемичен ефект от rosuvastatin 20 mg (p<0.001).

Фиксирана в една таблетка комбинирана антилипемична терапия за по-добри резултати

По данни от проучването NEPTUNE* II, едва 18% от пациентите с много висок сърдечносъдов риск достигат до прицелните нива на LDL-C (5). На фона на тези числа осигуряването на добър комплайънс е от особено значение за общата ефективност на терапията.

Известно е, че пациентите с висок и много висок сърдечносъдов риск, при които най-често се налага използване на комбинирана антилипемична терапия, често имат установена ИБС и други придружаващи заболявания, за които приемат различни медикаменти.

Така терапията в тази група обикновено включва прием на голям брой таблетки дневно. При подобна ситуация добавянето на още един антилипемичен медикамент може да се отрази отрицателно върху степента на придържане към лечението.

Ето защо използването на фиксирани в една таблетка ezetimibe + rosuvastatin (Zenon, Zentiva) помага за подобряване на комплайънса към терапевтичния план, с което осигурява по-висока вероятност за постигане на прицелните стойности на LDL-C и подобрява прогнозата.

Доц. д-р Яна СИМОВА

Сити Клиник - УМБАЛ, София

* EXPLORER - EXamination of Potential Lipidmodifying effects Of Rosuvastatin in combination with Ezetimibe versus Rosuvastatin alone

ACTE - EfficACy and SafeTy of Ezetimibe Added On to Rosuvastatin Versus Up Titration of Rosuvastatin in Hypercholesterolemic Patients at Risk for Coronary Heart Disease

NEPTUNE - National Cholesterol Education Program Evaluation Project Utilizing Novel E-Technology

Използвани източници:

1. Lloyd-Jones D., Morris P., Ballantyne C. et al. 2016 ACC Expert Consensus Decision Pathway on the Role of Non-Statin Therapies for LDL-Cholesterol Lowering in the Management of Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk. J Am Coll Cardiol. 2016; 68(1):92-125 http://content.onlinejacc.org/article.aspx?articleid=2510936

2. Ballantyne C., Weiss R., Moccetti T. et al. Efficacy and Safety of Rosuvastatin 40 mg Alone or in Combination With ezetimibe in patients at high risk of cardiovascular disease (Results from the EXPLORER Study). Am J Cardiol 2007; 99:673- 680 www.ajconline.org/article/S0002-9149%2806%2902271-5/abstract

3. Kosoglou T., Statkevich P., Yang B. et al. Pharmacodynamic interaction between ezetimibe and rosuvastatin. Curr Med Res Opin 2004; 20 (8): 1185-1195 www.tandfonline.com/doi/abs/10.1185/030079904125004213

4. Bays H., Davidson M., Massaad R. et al. Safety and efficacy of ezetimibe added on to rosuvastatin 5 or 10 mg versus up-titration of rosuvastatin in patients with hypercholesterolemia (the ACTE Study). Am J Cardiol 2011; 108:523-530 www.ajconline.org/article/S0002-9149%2811%2901412-3/abstract

5. Davidson M., Maki K., Pearson T. et al. Results of the National cholesterol education (NCEP) program evaluation project utilizing novel e-technology (NEPTUNE) II survey and implications for treatment under the recent NCEP Writing Group recommendations. Am J Cardiol. 2005; 96: 556-563 www.ajconline.org/article/S0002-9149(05)00853-2/fulltext