Диуретична терапия, хиперурикемия и сърдечносъдов риск



01/09/2016

Повишените стойности на пикочна киселина (ПК) са свързани с увеличен сърдечносъдов риск, както на фона на ендогенна (спотанна) хиперурикемия, така и когато хиперурикемията е предизвикана от диуретици. Подходящата терапия на хиперурикемията води до подобрение на сърдечносъдовата прогноза.

Хиперурикемия - определение и епидемиология

Хиперурикемия се дефинира при стойности на ПК >360 mcmol/l за жените и >420 mcmol/l за мъжете. Честотата й е по-висока от тази на подаграта (приблизително 10 пъти). Преобладаването й нараства в течение на годините, наблюдава се по-често в развитите страни (свързано с начина на живот и хранене) и засяга четири пъти по-често мъжете в сравнение с жените (1).

Диуретична терапия и хиперурикемия

Тиазидните диуретици могат да увеличат серумната концентрация на ПК с до 35%, което често предизвиква хиперурикемия (2). Hydrochlorothiazide (НСТ), самостоятелно или в комбинация, е най-често използваният тиазиден диуретик, а също е и най-употребяваният антихипертензивен медикамент в САЩ, например (3).

Употребата на НСТ, обаче, е свързана с поредица от нежелани метаболитни ефекти, като например повишен риск за развитие на диабет тип 2, хипертриглицеридемия, хипокалиемия и стимулация на ренин-ангиотензин-алдостероновата система, които могат да са свързани, поне частично, с предизвиканата от медикамента хиперурикемия (4).

В експериментален модел, приложението на НСТ усилва предизвиканата от фруктоза хиперурикемия, а коригирането на НСТ-индуцираната хиперурикемия подобрява инсулиновата резистентност и хипертриглицеридемията до нива, подобни на тези, преди иницииране на терапия с НСТ (5).

Въпреки че точният механизъм на НСТ-предизвиканата хиперурикемия остава неизяснен, тиазидният диуретик може да доведе до повишение на серумната ПК по различни механизми, които включват нарушена секреция на ПК в резултат на намален вътресъдов обем, инхибиране на ефлукса на ПК чрез мултирезистентния протеин 4 и увеличаване на обратната абсорция на ПК в резултат на директни ефекти върху органичния анионен транспортер 4 (6).

Доказана е и генетична причина, която може да обясни индуцираното от НСТ повишение на ПК - фармакогеномен анализ установи полиморфизми в единични нуклеотиди (single-nucleotide polymorphism - SNP) при различните раси, които са отговорни за тази зависимост (7).

В проучването ARIC* също е изследван SNP генотип и се стига до заключението, че участниците, които са генетично предразположени към хиперурикемия, са склонни да развият подагра на фона на терапия с тиазидни диуретици, като този ефект липсва при хората без генетична предиспозиция (8).

В ARIC са включени 15 792 пациенти, от тях 3 542 са с артериална хипертония (АХ), от които 33% са на терапия с диуретик и 3.1% развиват подагра. Най-високата деветгодишна честота на възникване на подагра се наблюдава при болните с генетична предиспозиция към хиперурикемия и приемащи тиазиден или бримков диуретик - 6.3%.

Освен за тиазидните диуретици, повишение на серумната ПК е доказано и при употреба на бримкови диуретици, като furosemide (9) и torasemide (10).

Хиперурикемия и сърдечносъдов риск

Хиперурикемията е свързана с повишен оксидативен стрес, което води до развитие на ендотелна дисфункция. Последната, от своя страна, предизвиква инсулинова резистентност и хиперинсулинемия, основни компоненти на метаболитния синдром (МетС) (11).

Ендотелната дисфункция и повишените инсулинови нива увеличават уратната реабсорбция в бъбрека, с резултат - допълнително увеличение на серумната ПК и завъртане в порочен кръг.

Тези неблагоприятни промени в хомеостазата на организма, свързани с повишението на стойностите на ПК, са предпоставка за възникване на сърдечносъдови заболявания, за допълнително влошаване на наличните сърдечносъдови нарушения и имат отрицателен ефект върху прогнозата.

Установена е връзка между хиперурикемията и развитието на АХ (и по-труден контрол на артериалното налягане), бъбречна дисфункция, МетС, сърдечна недостатъчност (СН), повишена сърдечносъдова и обща смъртност (11).

Индуцирана от диуретици хиперурикемия и сърдечносъдов риск

Данни от няколко клинични проучвания показват, че предизвиканата от диуретици хиперурикемия може да е свързана с повишение на сърдечносъдовия риск. В WORKSITE* 7 978 участници с лека до умерена АХ са проследени на фона на терапия за 20 години (12): при тези при които стойностите на серумната ПК нарастват в хода на лечението, рискът за настъпване на нежелани сърдечносъдови събития е значително повишен.

По подобен начин в проучването SHEP* понижението на риска за инциденти, свързани с исхемична болест на сърцето, наблюдавано на фона на терапия с chlorthalidone, е напълно нулирано при пациентите, чиито стойности на ПК нарастват с повече от 60 mcmol/l в хода на лечението (13).

Парадоксален е следният факт: диуретиците се използват за лечение на СН, а хиперурикемията, за която те допринасят, повишава както риска за развитие на СН, така и прогнозата при вече настъпила СН.

При млади хора (средна възраст 36 години, 52% жени) например, участници в проучването Framingham Offspring, честотата на възникване на СН е шест пъти по-висока при стойности на серумната ПК >375 mcmol/l спрямо стойности <200 mcmol/l (14).

Зависимостта остава валидна след отчитане на влиянието на възраст, пол, тютюнопушене, индекс на телесна маса, бъбречна функция, употреба на диуретици, систолно артериално налягане, наличие на диабет, употреба на антихипертензивни медикаменти и алкохол. Връзката между концентрацията на ПК и риска за развитие на ПК е доказана във всички изследвани подгрупи.

При пациенти с вече установена СН се установява висока честота на хиперурикемия, което е свързано с влошаване на дългосрочната прогноза. В проучването JCARE-CARD* с 1 869 участници са формирани две групи в зависимост от стойностите на ПК: >/=440 mcmol/l и <440 mcmol/l (15).

След двугодишно проследяване, пациентите с по-високи стойности на ПК имат съществено увеличение на общата и сърдечносъдовата смъртност, честотата на повторни хоспитализации и на влошаване на проявите на СН.

В друго по-малко проучване на Anker и сътр. (16) при болни със СН се установява, че най-добрата разграничителна (cut-off) стойност на ПК, която предсказва смъртността, е 565 mcmol/l, независимо от възрастта, максималната кислородна консумация, фракцията на изтласкване на лява камера, диуретичната доза и стойностите на натрий, креатинин и урея.

Лечение на хиперурикемията

Според препоръките на ревматологичните дружества, най-добрата терапевтична възможност за лечение на хиперурикемия е инхибицията на ксантиноксидазата (17). Лечение с ксантиноксидазни инхибитори (КОИ) - аllopurinol или febuxostat - се препоръчва като първа линия фармакологично уратопонижаващо лечение при подагра.

Приложението на allopurinol на фона на хиперурикемия е свързано с подобрение на ендотелната функция (18). И тъй като ендотелната дисфункция е водещ патофизиологичен механизъм при редица патологични състояния, като АХ, исхемична болест на сърцето, СН, МетС, диабет, хронично бъбречно заболяване и други, то съществува вероятността приемът на allopurinol да е от полза и за намаляване на сърдечносъдовите инциденти в тези случаи, подобрявайки нарушената функция на ендотела.

Изводите за клиничната практика:

- Лечението с диуретици води до повишение на стойностите на ПК и до хиперурикемия при една значителна част от пациентите

- Механизмите, по които тиазидните диуретици предизвикват хиперурикемия, не са напълно изяснени, вероятно са мултифакторни и със съучастие на генетична предиспозиция

- Повишените стойности на ПК допринасят за развитието и влошаване на протичането на редица сърдечносъдови заболявания, свързани са с повишена сърдечносъдова и обща смъртност

- Предизвиканата от диуретици хиперурикемия не е безобидна и също повишава риска за възникване на нежелани сърдечносъдови събития

- Лечението на хиперурикемията с allopurinol подобрява ендотелната функция и повлиява благоприятно върху сърдечносъдовата прогноза

Доц. д-р Яна СИМОВА

Сити Клиник - УМБАЛ, София

ARIC - Atherosclerosis Risk in Communities

SHEP - Systolic Hypertension in Elderly Program

JCARE-CARD - Japanese Cardiac Registry of Heart Failure in Cardiology

Използвани източници:

1. Trifiro G., Morabito P., Cavagnae L. t al. Epidemiology of gout and hyperuricaemia in Italy during the years 2005-2009: a nationwide population-based study. Ann Rheum Dis, 2012 doi:10.1136/annrheumdis-2011-201254 http://ard.bmj.com/content/early/2012/06/25/annrheumdis-2011-201254.abstract

2. Sica D. Diuretic-related side effects: development and treatment. J Clin Hypertens (Greenwich). 2004; 6:532-40 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1524-6175.2004.03789.x/full

3. 2010 top 200 generic drugs by total prescriptions. Drug Topics. 2011 http://drugtopics.modernmedicine.com/drug-topics/news/modernmedicine/modern-medicine-news/2010-top-200-generic-drugs-total-prescriptions

4. Nakanishi N., Okamoto M., Yoshida H. et al. Serum uric acid and risk for development of hypertension and impaired fasting glucose or Type II diabetes in Japanese male office workers. European Journal of Epidemiology. 2003; 18:523-30 http://link.springer.com/article/10.1023/A:1024600905574#page-1

5. Reungjui S., Roncal C., Mu W. et al. Thiazide diuretics exacerbate fructose-induced metabolic syndrome. J Am Soc Nephrol. 2007; 18:2724-31 http://jasn.asnjournals.org/content/18/10/2724.long

6. El-Sheikh A., van den Heuvel J., Koenderink J. et al. Effect of hypouricaemic and hyperuricaemic drugs on the renal urate efflux transporter, multidrug resistance protein 4. Br J Pharmacol. 2008; 155:1066-75 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1038/bjp.2008.343/abstract

7. Vandell G., McDonough C., Gong Y. et al. Hydrochlorothiazide-induced hyperuricaemia in the Pharmacogenomic Evaluation of Antihypertensive Responses (PEAR) study. J Intern Med. 2014 November ; 276(5): 486-497 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/joim.12215/abstract

8. McAdams-DeMarco M., Maynard J., Baer A. A urate gene-by-diuretic interaction and gout risk in participants with hypertension: results from the ARIC study. Ann Rheum Dis. 2013; 72(5): 701-706 http://ard.bmj.com/content/72/5/701.long

9. www.ema.europa.eu/docs/bg_BG/document_library/Referrals_document/Cilostazol_31/WC500148973.pdf

10. http://static.framar.bg/documents/20111010110954kratka-harakteristika.pdf

11. Симова Я. Кога да лекуваме хиперурикемията при пациенти със сърдечносъдови заболявания? Кардио Д, 2016; 1 (31):8-11 http://spisaniemd.bg/kd/2016/03/koga-da-lekuvame-hiperurikemiyata-pri-patsienti-sas-sardechnosadovi-zabolyavaniya

12. Alderman M., Cohen H., Madhavan S. et al. Serum uric acid and cardiovascular events in successfully treated hypertensive patients. Hypertension 1999; 34:144-150 http://hyper.ahajournals.org/content/34/1/144.long

13. Franse L., Pahor M., Di Bari M. et al. Serum uric acid, diuretic treatment and risk of cardiovascular events in the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). J Hypertens 2000; 18:1149-1154 http://journals.lww.com/jhypertension/pages/articleviewer.aspx?year=2000&issue=18080&article=00021&type=abstract

14. Krishnan E. Hyperuricemia and incident heart failure. Circ Heart Fail. 2009; 2(6): 556-562 http://circheartfailure.ahajournals.org/content/2/6/556.full.pdf

15. Hamaguchi S., Furumoto T., Tsuchihashi-Makaya M. et al. Hyperuricemia predicts adverse outcomes in patients with heart failure. Int J Cardiol. 2011;151(2):143-7 www.internationaljournalofcardiology.com/article/S0167-5273%2810%2900352-9/abstract

16. Anker S., Doehner W., Rauchhaus M. et al. Uric acid and survival in chronic heart failure validation and application in metabolic, functional, and hemodynamic staging. Circulation. 2003; 107:1991-1997 http://circ.ahajournals.org/content/107/15/1991

17. Khanna D., Khanna P., FitzGerald J. et al. American College of Rheumatology 2012 Giudelines for management of gout. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012; 64(10): 1447-1461 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/acr.21773/abstract

18. Mercuro G., Vitale C., Cerquetani E. et al. Effect of hyperuricemia upon endothelial function in patients at increased cardiovascular risk. Am J Cardiol. 2004 ; 94(7):932-5 www.ajconline.org/article/S0002-9149(04)00949-X/abstract