Терапия на резистентната хипертония

Резистентната на терапия хипертония (treatment-resistant hypertension, TRH) засяга между 3 и 30% от болните с артериална хипертония, като е свързана с повишена сърдечносъдова заболеваемост и смъртност. Доскоро интересът към тези пациенти беше малък, поради ограничените възможности за терапия (1).

С развитието на нови техники - катетърно-базирана бъбречна денервация (RDN) и барорецепторна стимулация, интересът към TRH се увеличи. Обещаващите резултати от първоначално неконтролираните проучвания за антихипертензивните ефекти на RDN при тази група пациенти създаде впечатлението на лесно решение на този проблем.

Публикуваните в последствие данни от контролирани проучвания донякъде охладиха първоначалния ентусиазъм. Тези резултати подчертаха ролята на 24-часовото амбулаторно измерване на артериалното налягане (ABPM) и артериална ригидност, високата честота на вторична хипертония при тази популация и трудностите при определяне кои пациенти биха имали полза от инвазивни интервенции.

Според най-новите европейски указания на ESH/ESCП, TRH се дефинира като систолно артериално налягане (АН) >140 mmHg и/или диастолно АН >90 mmHg въпреки подходящи промени в начина на живот и антихипертензивно лечение, включващо пълна доза диуретик плюс два други антихипертензивни медикамента от различни класове в подходяща доза.

Недостатък на дефиницията е, че тя се базира на измерване на АН в лекарския кабинет (офисно АН), поради което резултатите могат да са неточни и голям брой пациенти да са с хипертония на „бялата престилка”.

Диагноза на TRH

1. Амбулаторно измерване на артериалното налягане:

- ABPM e от ключово значение за идентифициране на пациенти с хипертония на „бялата престилка”. Доказателство за това е измерено високо офисно АН без клинични данни за таргетно органно увреждане и наличието на симптоми, свързани с хипотония (световъртеж, отпадналост, замъглено зрение), които могат да се дължат на свръхдозиране на антихипертензивни медикаменти.

Текущите стандарти препоръчват задължително извършване на ABPM при диагнозата, оценката на риска и избора на поведение при пациенти с TRH.

- Промени в dipping статуса за евентуално наличие на вторична хипертония. При болни с TRH, честотата на вторична хипертония е значително по-висока, отколкото в общата популация пациенти с хипертония.

Провеждането на 24-часово ABPM дава възможност за оценка на нощното АН. Наличието на спадане през нощта (>10% в сравнение с дневното АН) или повишаване на АН през нощта (обратен нощен dipping) често пъти е свързано с вторична хипертония.

Най-честите причини за вторична хипертония при TRH са обструктивна сънна апнея (OSA), бъбречно паренхимно и/или съдово заболяване и първичен алдостеронизъм (РA), което налага тяхното изключване в диагностичния процес.

2. Оценка за наличие на съдово ремоделиране. Съдовото ремоделиране е често при TRH. „Златният стандарт” за не-инвазивна оценка на артериалната ригидност е измерването на каротидно-феморалната скорост на пулсовата вълна (PWV). Като алтернатива може да се използва пулсовото налягане (PP), което е показател за съдовата ригидност.

Наличието на PWV >10 m/s, 24-часово PP >/=63 mmHg или централно PP >55 mmHg предполагат наличието на съдово ремоделиране. Отсъствието на повишена артериална ригидност насочва към псевдо-резистентност, което може да е резултат от нисък комплайънс, фактори от начина на живот, водещи до повишено АН, или взаимодействие на други медикаменти с антихипертензивната терапия.

3. Подбор на подходящи за инвазивни процедури пациенти. Болни, които продължават да са с повишено АН въпреки комбинирана терапия с ACE-инхибитор (или ARB), блокер на калциевите канали (CCB), тиазиден диуретик (chlorthalidone или indapamide) в максимално толерирани дози и четвърта линия антихипертензивен медикамент (например алдостеронов антагонист), може да са подходящи за инвазивна интервенция.

- Ексцесивната симпатикова активност е важен фактор за продължително повишение на АН при пациенти с хипертония, но тя не е предиктор за промените в АН в резултат на инвазивна процедура. Трябва да се има предвид, че тя е от по-голямо значение при млади и/или затлъстели пациенти.

Данните от клинични проучвания показват, че хирургичната симпатектомия намалява стойностите на АН и смъртността при млади (средна възраст 42 години) болни с хипертония, докато подобно нещо не се наблюдава при възрастни.

- Изолирана систолна хипертония. Провеждането на 24-часово ABPM трябва да се извърши за потвърждаването на TRH (24-часово амбулаторно АН >130/80 mmHg) и за установяване на изолирана систолна хипертония (ISH) (24-часово амбулаторно РР >/=63 mmHg).

Систолното и диастолното АН се повишават до около 50-годишна възраст. След това, в резултат на прогресивната ригидност на съдовете, систолното АН се повишава, докато диастолното намалява.

Това води до повишаване на пропорцията пациенти с ISH с нарастване на възрастта - от около 47% във възрастта 50-59 години до >75% десет години по-късно. При хора >50 години систолното АН е най-важния детерминант и предиктор на сърдечносъдовия риск.

ISH е маркер за повишена артериална ригидност и е свързана с намален антихипертензивен отговор при RND. По тази причина, ISD е противопоказание за инвазивна интервенция.

- Напреднала артериална ригидност. Напредналото съдово ремоделиране е честа причина за ISH, TRH и неефективен контрол на систолното АН. Освен това, съдовото ремоделиране е важен фактор, свързан с по-слаб антихипертензивен отговор при инвазивна интервенция.

Пациенти с изразена артериална ригидност и/или ISH имат намален ефект след RDN върху АН. Данните от проучвания показват, че около 30% от пациентите с TRH, на терапия с шест антихипертензивни медикамента, не успяват да постигнат прицелните стойности на АН (<135/85 mmHg) след RDN.

Измерването на артериалната ригидност чрез каротидно-феморалната PWV или централното РР трябва да е част от диагностичния процес при TRH, преди обмислянето на инвазивна интервенция.

Наличието на изразена артериална ригидност (каротидно-феморална PWV >10 m/s, или 24-часово РР >63 mmHg, или централно РР >55 mmHg) е контраиндикация за инвазивна интервенция.

Интервенционална терапия на TRH

Повлияването на повишената симпатикова активност е в основата на интервенционалната терапия на TRH (стимулиране на каротидните барорецептори и RDN). Трябва да се имат предвид някои различия между тези два подхода.

Каротидната барорецепторна стимулация намалява централния симпатиков тонус чрез електрическо активиране на инхибиторна симпатикова рефлексогенна зона. RDN намалява симпатиковата свръхактивност чрез аблация на бъбречни аферентни симпатикови нерви. Каротидната барорецепторна стимулация намалява значително сърдечната честота в покой, докато RDN няма ефект върху нея.

1. Каротидната барорецепторна стимулация предизвиква продължително намаление на симпатиковия тонус и АН при пациенти с хипертония и индуцирана от затлъстяване хипертония чрез общо и бъбречно специфично потискане на симпатиковата нервна система.

Oт друга страна, при опитни животни с индуцирана от ангиотензин II или алдостерон хипертония, баро-рефлексното намаление на АН е редуцирано, което предполага, че подобни интервенции може да не са ефективни при наличието на ангиотензин II или алдостерон.

При проучвания върху пациенти с THR е установено, че барорецепторната стимулация понижава амбулаторното 24-часово АН (с -10/6 mmHg) чрез намаляване на централния симпатиков тонус и освобождаването на ренин за период от четири месеца.

Нови данни показаха, че десностранната каротидна барорецепторна стимулация може да е по-ефективна от левостранната или билатералната стимулация за намаление на офисното АН при TRH.

Основен недостатък на тази техника е необходимостта от хирургично имплантиране и липса на данни за ефективността по отношение на сърдечносъдовите събития. Затова, настоящите указания препоръчват барорецепторна стимулация да се обмисли при болни с TRH и документиран неуспех от адекватна терапия. Не трябва да се забравя, че антихипертензивният ефект на барорецепторната стимулация може да е потиснат при TRH свързана с хипералдостеронизъм.

2. Катетърна бъбречна денервация. Първоначалният ентусиазъм, свързан с тази техника, беше охладен от публикуването на негативните данни от първото рандомизирано sham-контролирано проучване (плацебо хирургия).

В резултат на тези разочароващи изводи, повечето спонсорирани от индустрията изпитвания бяха преустановени, като започна интензивен дебат за възможните обяснения на неуспеха. Определени са голям брой фактори, които могат да допринесат за неуспех на RDN при TRH (Таблица 1):

Таблица 1. Фактори и съпътстващи заболявания, които могат на намалят антихипертензивния ефект на бъбречната денервация

1. Свързани с пациента фактори:

- съдово ремоделиране - напреднала възраст; наличие на изолирана систолна хипертония; повишена скорост на пулсовата вълна; увеличено пулсово налягане; продължителна давност на хипертонията; генерализирана атеросклероза; тютюнопушене; диабет; хронично бъбречно заболяване

- патофизиологични фактори - напреднала възраст; етнос; увеличена задръжка на сол и обемно обременяване

- анатомични фактори - наличие на аксесорна бъбречна артерия; вторична стеноза на бъбречната артерия; бъбречна симпатикова ре-инервация

2. Технически фактори:

- непълна аблация на бъбречните нерви - недостатъчен брой аблационни точки; локализация на аблацията (трябва да включва всички четири квадранта)

- свързани с апаратурата - липса на обратна връзка за успеха от денервацията; недостатъчна дълбочина на аблация

3. Опит на оператора

Стандартна медикаментозна терапия при TRH

При TRH се препоръчва следния подход:

Първа стъпка: A + C + D. Активирането на системата RAAS играе важна роля в патофизиологията на хипертонията. На основата на няколко одобрени стандарти, като първа стъпка в терапията на THR е комбинацията от А (АСЕ-инхибитор или ARB) плюс С (блокер на калциевите канали - CCB) плюс D (тиазиден диуретик - chlorthalidone или indapamide) в максимално толерирани дози.

Комбинацията A+C+D действа на различни регулаторни системи като активира контрарегулаторни механизми с повишаване на натриурезата и вазодилатацията. Активирането на RAAS често отсъства при възрастни пациенти, както и при хора с негроиден произход.

При болни с умерено и тежко бъбречно увреждане (степен на гломерулна филтрация </=45 ml/min/1.73 m2), трябва да се обмисли преминаване от тиазиден към бримков диуретик.

Макар „С” стратегията да е базирана на дихидропиридинови CCB (amlodipine, felodipine, lercanidipine и nifedipine), в някои случаи (повишена сърдечна честота) трябва да се приложат не-дихидропириднови CCB (verapamil и diltiazem).

Има данни, че A+C, A+D и C+D са високо ефективни за намаляване на „твърдите” сърдечносъдови крайни точки при болни с хипертония. Освен това, нова информация показа, че А+C+D е свързано със значително по-голяма редукция на общата смъртност при пациенти с TRH и диабет, в сравнение с A+плацебо+D.

Препоръчва се, когато е възможно, да се прилага комбинацията A+C+D в една таблетка, тъй като това е свързано с по-ефективно намаление на АН, има по-добър профил на безопасност и подобрява комплайънса на пациентите.

Втора стъпка: Клинична оценка за установяване кой от патогенетичните механизми преобладава над останалите. Ако пациенти на терапия с A+C+D все още поддържат повишено АН (офисно измерване >140/90 mmHg, ABPM >130/80 mmHg), се препоръчва клинична оценка за определяне кой патофизиологичен механизъм превалира: задръжка на натрий и течности (наличие на периферни отоци, повишена екскреция на натрий с урината, повишено левокамерно налягане на пълнене и др.) или има повишена симпатикова активация и артериална ригидност (повишена сърдечна честота на 24-часово ABPM и повишени PWV или PP).

Трета стъпка: Добавяне на четвърта линия антихипертензивен медикамент. В зависимост от преобладаващия механизъм, се препоръчват различни медикаменти. При задръжка на течности, трябва да се добави spironolactone (25-50 mg дневно) или eplerenone (50-100 mg дневно при наличието на гинекомастия в резултат на приема на spironolactone).

В случай на повишена симпатикова активност и/или артериална ригидност, трябва да се предпише алфа-блокер (doxazosin), който има благоприятни ефекти върху АН и съдовото ремоделиране.

Четвърта стъпка: Добавяне на пети/шести антихипертензивен медикамент. В случай на персистиращо обемно обременяване се препоръчва добавянето (към тиазиден диуретик, а не вместо него) на бримков диуретик с продължително действие (torasemide).

При персистираща симпатикова свръхактивност се добавя бета-блокер с вазодилатативни свойства (nebivolol, който е и донор на NO) или комбиниран алфа-/бета-блокер (carvedilol и labetalol). В случай на повишена артериална ригидност, ефект върху АН и съдовото ремоделиране имат алдостероновите антагонисти.

Оценка на таргетното органно увреждане и съпътстващи заболявания при TRH

Пациентите с TRH са с висок риск за сърдечносъдова заболеваемост и смъртност, и се характеризират с повишена честота на таргетно органно увреждане и съпътстващи заболявания.

1. Ехографска оценка на сърдечната функция. Ехокардиографията позволява да се установят морфологични промени, които са чести при TRH, като левокамерна хипертрофия (>/=115 g/m2 за мъже и >/=95 g/m2 за жени), увеличение на ляво предсърдие (>/=34 ml/m2) и аортата.

При пациентите със сърдечни оплаквания, трябва да се търсят функционални промени като левокамерна диастолна (ранна Доплерова диастолна скорост на септума <8.0 cm/s) и/или систолна дисфункция (левокамерна фракция на изтласкване /=13).

2. Бъбречна функция и (микро)албуминурия. Индуцираното от хипертония бъбречно увреждане трябва да се диагностицира чрез оценка на бъбречната функция и измерване на екскретирания албумин. Като граница за нарушена бъбречна функция се приемат стойности на скорост на гломерулната филтрация (еGFR) 3.9 mg/g (за мъже) и >7.5 mg/g (за жени). При повишен прием на сол се препоръчва измерването на уринната екскреция на Na+.

3. Артериосклероза. Генерализираната артериосклероза (коронарна, периферна и мозъчносъдова) е честа находка при болни с TRH, а нейното наличие е предиктивно за бъдещи сърдечносъдови събития. Затова, физикалният преглед трябва да включва поне фундоскопия (наличие на ретинопатия) и търсене на каротиден, абдоминален и феморален шум.

При наличие на данни за генерализирана артериосклероза (стенокардия, клаудикацио, мозъчносъдови симптоми) е необходимо извършването на коронарна ангиография и Duplex сонография на мозъчните и периферните съдове. TRH увеличава риска за сърдечносъдово заболяване и ако е свързана с коронарна болест повишава значително сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност.

Проследяване на пациенти с TRH

Според текущите европейски указания за хипертония, при пациенти с TRH се препоръчва 24-часово ABPM и оценка на крайното органно увреждане на годишна база.

Изводите за клиничната практика:

- ESH/ESC определят TRH като офисно измерване на стойности >140 mmHg (за систолно) и/или >90 mmHg (за диастолно) АН, въпреки подходящите промени в начина на живот и антихипертензивна терапия, включваща диуретик (в пълна доза) и два други антихипертензивни медикаменти от различни класове в адекватна дозировка.

- 24-часовото ABPM е задължително за диагнозата, определянето на риска и поведението при пациенти с TRH. Резистентна хипертония на 24-часово ABPM се дефинира като стойности на AН >130/80 mmHg, пулсово налягане >63 mmHg, или липса на нощно спадане (dipping) >10% спрямо дневното АН, или повишение на нощното АН (обратен нощен dipping); всяко от тях е свързано с вторична хипертония.

- Рискови фактори за резистентна хипертония са: напреднала възраст; затлъстяване; продължителна давност на хипертонията; тютюнопушене; висок прием на сол с диетата. Всяко от тях е свързано с ендотелна дисфункция и артериална ригидност, хронично бъбречно заболяване, задръжка на натрий, вода и обемно обременяване. Най-честите причини за вторична хипертония в контекста на резистентност на терапия и липса на нощно спадане (dipping) на AН, са обсруктивна сънна апнея, бъбречно паренхимно и/или съдово заболяване, и първичен адостеронизъм, за които трябва да се проведе подходящ скрининг.

- Първа стъпка в терапията (A+C+D) включва таргетиране на RAAS активирането с АСЕ инхибитор или ARB (A); добавяне на дихидропиридинов блокер на калциевите канали (С) (или не-дихидропиридинов при повишена сърдечна честота); и тиазиден диуретик (D) (chlorthalidone или indapamide).

- При наличие на офисно АН >140/90 mmHg или 24-часово ABPM >130/80 mmHg, пациентите трябва да се преоценят за наличие на задръжка на натрий и вода, повишена симпатикова активация и артериална ригидност чрез измерване на сърдечната честота на 24-часовото ABPM и повишено пулмонално налягане. В първия случай се налага прилагане на spironolactone (25-50 mg дневно) или eplerenone (50-100 mg дневно), а при липса на ефект - бримков диуретик с удължено действие към терапията с тиазиден диуретик. При повишена симпатикова активност или артериална ригидност, се прилага алфа-блокер или бета-блокер с вазодилатативни свойства (nebivolol, carvedilol или labetalol).

- Пациентите с TRH са с повишен риск за сърдечносъдова заболеваемост и смъртност, и трябва да се проследяват за таргетно органно увреждане.

- При наличието на генерализирана артериосклероза, трябва да се извърши бързо диагностично проследяване с коронарна ангиография и duplex сонография на мозъчни и периферни съдове, поради повишен риск за сърдечносъдова заболеваемост и смъртност.

Д-р Ивайло ТРАЯНОВ

* ESH - European Society of Hypertension

ESC - European Society of Cardiology

Използван източник:

1. Rimoldi S., Messeri F., Bangalore S. et al. Resistant hypertension: what the cardiologist needs to know. E Heart J 2015 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/early/2015/08/09/eurheartj.ehv392