Тандем срещу дислипидемията – комбинирана терапия ezetimibe и rosuvastatin



01/06/2016

Комбинираната антилипемична терапия ezetimibe и rosuvastatin допринася за допълнително понижение на холестерола в липопротеините с ниска плътност (LDL-C) тогава, когато максимално поносимата доза rosuvastatin не е достатъчно ефективна. Добавянето на ezetimibe към стабилна терапия с rosuvastatin води до по-мощен антилипемичен ефект в сравнение с удвояването на дозата на rosuvastatin.

Дислипидемия и таргетни стойности на LDL-C

Според настоящите препоръки за лечение на дислипидемия, прицелните нива за LDL-C за пациенти с много висок сърдечносъдов риск (като например тези с известно сърдечносъдово заболяване, захарен диабет или хронично бъбречно заболяване) са <1.8 mmol/l (1). Когато сърдечносъдовият риск е висок, LDL-C трябва да бъде <2.5 mmol/l.

Постигането на тези таргетни стойности в някои случаи може да бъде много трудно или невъзможно поради недостатъчна ефективност на максимални дози интензивна статинова терапия или непоносимост към приложение на максимални дози статини.

Роля на ezetimibe

Циркулиращите плазмени нива на холестерол идват от два основни източника: синтез от черния дроб и абсорбция на приетия с храната и намиращия се в жлъчния сок холестерол, основно в дуоденума и проксималния йеюнум. От холестерола, който навлиза в интестиналния лумен, около една четвърт се доставя от храната, а останалите три четвърти - от жлъчния сок (2).

Езетимиб инхибира интестиналната холестеролова абсорбция, блокирайки селективно NPC1L1 протеина в йеюнума и не позволява на интестиналните луменни мицели да навлязат в ентероцита (3).

Редуцирайки ентероцитната холестеролова абсорбция, формирането и секрецията на хиломикрони, както и обратния транспорт на холестерол от жлъчния сок, ezetimibe намалява чернодробните запаси от холестерол и увеличава експресията на LDL рецептора на повърхността на хепатоцитите, което от своя страна води до понижение на серумните нива на LDL-C.

След като се метаболизира чрез глюкоронидация в тънките черва и черния дроб, ezetimibe се екскретира в жлъчката и обратно в интестиналния лумен, където отново може да инхибира NPC1L1 протеина (4). Този ентеро-хепатален кръговрат позволява на ezetimibe да има дълъг полуживот (22 часа).

Приемът на статини намалява значително стойностите на LDL-C с 35-60%. Инхибирането на холестероловия синтез в черния дроб от този клас медикаменти води до компенсаторно увеличаване на експресията на LDL рецепторите, повишено поемане на LDL-C от черния дроб, както и увеличение на интестиналната холестеролова абсорбция (5).

От друга страна, лечението с ezetimibe, като монотерапия, индуцира чернодробния синтез на холестерол. В резултат на тези компенсаторни ефекти, комбинираното лечение на хиперхолестеролемията със статини и ezetimibe води до адитивни ефекти при понижение на серумните стойности на LDL-C (6).

Комбинирана терапия ezetimibe и статин

IMPROVE-IT* е първото рандомизирано и оценяващо прогнозата изпитване, в което ефектите от добавянето на ezetimibe към статин са сравнени с ефективността на монотерапия със статин (7).

IMPROVE-IT е най-мащабното до момента проучване за дислипидемия - повече от 18 000 участници, хоспитализирани по повод остър коронарен синдром през предходните 10 дни преди рандомизация и със стойности на LDL-C от 1.3 до 2.6 mmol/l на фона на предшестваща терапия със статин и от 1.3 до 3.2 mmol/l при липса на такава терапия.

Изследването сравнява лечението със simvastatin 40 mg с комбинираната терапия simvastatin 40 mg + ezetimibe 10 mg. Първичната крайна цел е съвкупност от сърдечносъдова смъртност, миокарден инфаркт, нестабилна стенокардия, изискваща хоспитализация, коронарна реваскуларизация и инсулт.

По време на проследяването, средните стойности на LDL-C са 1.4 mmol/l на фона на комбинирана терапия и 1.8 mmol/l при монотерапия (p<0.001). През седемгодишния период на наблюдение се установява, че честотата на нежелани сърдечносъдови инциденти е по-ниска на фона на комбинирана терапия (32.7%) в сравнение с монотерапията със статин (34.7%) (р=0.016).

Понижението съответства на величината на постигната редукция в стойностите на LDL-C. Броят пациенти, които е необходимо да бъдат лекувани със simvastatin + ezetimibe вместо с монотерапия със simvastatin (NNT - number needed to treat), за да се намали един нежелан съдречносъдов инцидент, е 50.

Честотата на нежеланите лекарствени реакции е еднаква в двете групи. Заключението на това проуване е, че терапията с ezetimibe е безопасна и че по-ниските постигнати стойности на LDL-С са свързани с по-нисък риск за сърдечносъдови събития.

Мета-анализ на 27 клинични проувания с повече от 21 000 участници, рандомизирани на ezetimibe 10 mg дневно към статин или на самостоятелна терапия със статин и проследени девет седмици показа, че комбинираната терапия понижава значително повече (с 15%) стойностите на LDL-C в сравнение с монотерапията (8).

Значимо намаляват стойностите и на С-реактивния протеин (CRP). Съществено по-голям процент пациенти достигат до прицелните стойности на LDL-C при добавяне на ezetimibe към терапията със статин.

Клинична ефикасност на комбинацията ezetimibe + rosuvastatin

Rosuvastatin притежава най-мощната липидопонижаваща активност в сравнение с останалите представители на този клас и поради това е логично, при търсене на допълнителна ефективност при понижението на LDL-C, именно rosuvastatin да бъде комбиниран с ezetimibe.

Такава е целта на проучването EXPLORER*: да сравни ефикасността и безопасността на максимална доза от най-ефективния статин (rosuvastatin 40 mg) самостоятелно или в комбинация с ezetimibe 10 mg за шест седмици при 469 високорискови пациенти с дислипидемия (9).

В края на този период 94% от болните на комбинирана терапия постигат LDL-C <2.5 mmol/l в сравнение с 79% от тези на монотерапия със статин (p<0.001). Оптималната прицелна стойност за LDL-C (<1.8 mmol/l) се достига в 80% от случаите на фона на комбинирана терапия ezetimibe + rosuvastatin в сравнение с 35% при прием на rosuvastatin (p<0.001).

По-малко, фармакодинамично проучване с 40 участници, установява, че комбинацията от ezetimibe 10 mg + rosuvastatin 10 mg, води до по-голямо понижение в стойностите на LDL-C в сравнение с ezetimibe 10 mg, rosuvastatin 10 mg и с плацебо (10).

Когато пациенти приемат ниска доза мощен статин, например rosuvastatin 5 или 10 mg, а е необходимо допълнително понижение на стойностите на LDL-C, но лекарят не желае да повишава допълнително дозата на статина, например поради непоносимост от страна на болния, тогава добавянето на езетимиб ни предоставя необходимото решение на проблема.

Подобен е дизайна на проучването АСТЕ* - в него при 440 участици с умерено висок или висок сърдечносъдов риск е оценена ефикасността и безопасността от добавяне на ezetimibe 10 mg към стабилна терапия с rosuvastatin спрямо титрирането на rosuvastatin от 5 на 10 mg или от 10 на 20 mg (11). Проследяването е шест седмици.

Анализът на данните показва, че добавянето на ezetimibe към rosuvastatin 5 mg или 10 mg понижава LDL-С с 21%, докато удвояването на дозата на rosuvastatin до 10 mg или до 20 mg редуцира LDL-С с 5.7% (p<0.001).

Освен това ezetimibe + rosuvastatin 5 mg намалява стойностите на LDL-С в по-голяма степен в сравнение с rosuvastatin 10 mg (p<0.001), а комбинацията ezetimibe + rosuvastatin 10 mg има по-мощен антилипемичен ефект от rosuvastatin 20 mg (p<0.001).

Изводите за клиничната практика:

- При значителна част от пациентите с дислипидемия постигането на прицелните стойности на LDL-C не е възможно на фона на терапия със статин

- Благодарение на своя механизъм на действие, ezetimibe допълва и засилва ефектите на статините върху липидния метаболизъм и съдейства за допълнително понижение на LDL-C

- По данни за проучването IMPROVE-IT добавянето на ezetimibe към статин води не само до редукция на стойностите на LDL-C, но и до намаление на честотата на нежеланите сърдечносъдови събития

- Комбинираната антилипемична терапия ezetimibe и rosuvastatin позволява на по-голям брой пациенти да достигнат до прицелните стойности за LDL-C

- Добавянето на ezetimibe към терапия със стабилна доза rosuvastatin е по-ефективно по отношение на понижението на LDL-C в сравнение с удвояване на дозата на rosuvastatin

Доц. д-р Яна СИМОВА

Д-р Светлин ЦОНЕВ

Сити Клиник - УМБАЛ, София

* Акроними на клинични проучвания:

IMPROVE-IT - IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial

EXPLORER - EXamination of Potential Lipidmodifying effects Of Rosuvastatin in combination with Ezetimibe versus Rosuvastatin alone

ACTE - EfficACy and SafeTy of Ezetimibe Added On to Rosuvastatin Versus Up Titration of Rosuvastatin in Hypercholesterolemic Patients at Risk for Coronary Heart Disease

Използвани източници:

1. Reiner Z., Catapano A., De Backer G. et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. European Heart Journal (2011) 32:1769-1818 www.escardio.org/static_file/Escardio/Guidelines/publications/DYSLIPguidelines-dyslipidemias-FT.pdf

2. Davis H., Basso F., Hoos L. et al. Cholesterol homeostasis by the intestine: lessons from Niemann-Pick C1 Like 1 [NPC1L1) Atheroscler Suppl. 2008;9:77-81 www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1567568808703106

3. Davis H, Tershakovec A., Tomassini J. et al. Intestinal sterol transporters and cholesterol absorption inhibition. Curr Opin Lipidol. 2011; 22(6):467-78 http://journals.lww.com/co-lipidology/pages/articleviewer.aspx?year=2011&issue=12000&article=00006&type=abstract

4. Temel R., Tang W., Ma Y. et al. Hepatic Niemann-Pick C1-like 1 regulates biliary cholesterol concentration and is a target of ezetimibe. J Clin Invest. 2007; 117(7):1968-78 www.jci.org/articles/view/30060

5. Phan B., Dayspring T., Toth P. Ezetimibe therapy: mechanism of action and clinical update. Vasc Health Risk Manag. 2012; 8: 415-427 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3402055/

6. Guyton J. Combination regimens with statin, niacin, and intestinally active LDL-lowering drugs: alternatives to high-dose statin therapy? Curr Opin Lipidol. 2010 Aug; 21(4):372-7 http://journals.lww.com/co-lipidology/pages/articleviewer.aspx?year=2010&issue=08000&article=00014&type=abstract

7. Cannon C., Blazing M., Giugliano R. et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015; 372:2387-2397 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1410489

8. Morrone D., Weintraub W., Toth P. et al. Lipid-altering efficacy of ezetimibe plus statin and statin monotherapy and identification of factors associated with treatment response: a pooled analysis of over 21,000 subjects from 27 clinical trials. Atherosclerosis. 2012; 223(2):251-61 www.atherosclerosis-journal.com/article/S0021-9150(12)00130-X/abstract

9. Ballantyne C., Weiss R., Moccetti T. et al. Efficacy and Safety of Rosuvastatin 40 mg Alone or in Combination With Ezetimibe in Patients at High Risk of Cardiovascular Disease (Results from the EXPLORER Study). Am J Cardiol 2007; 99:673- 680 www.ajconline.org/article/S0002-9149%2806%2902271-5/abstract

10. Kosoglou T., Statkevich P., Yang B. et al. Pharmacodynamic interaction between ezetimibe and rosuvastatin. Curr Med Res Opin 2004; 20 (8): 1185-1195 www.tandfonline.com/doi/abs/10.1185/030079904125004213

11. Bays H., Davidson M., Massaad R. et al. Safety and Efficacy of Ezetimibe Added on to Rosuvastatin 5 or 10 mg Versus Up-Titration of Rosuvastatin in Patients With Hypercholesterolemia (the ACTE Study). Am J Cardiol 2011; 108:523-530 www.ajconline.org/article/S0002-9149%2811%2901412-3/abstract