Пикочната киселина като сърдечносъдов рисков фактор



01/06/2016

През последните години интересът към пикочната киселина (ПК) прогресивно нараства, което се отразява в броя на публикациите по темата - през 2015 година са публикувани повече от 300, а са цитирани повече от 500 статии, свързани с хиперурикемията.

Но възниква един много съществен въпрос: дали ПК може да се приеме като рисков фактор за развитие на сърдечносъдови заболявания (ССЗ) или е единствено маркер на сърдечносъдовия риск?

Или, казано по друг начин: допринася ли хиперурикемията за развитие и прогресия на ССЗ или нейното наличие е само показател за наличие на повишен риск (както повишеният креатинин показва наличие на бъбречна дисфункция, а не е причина за нея)?

За да се докаже причинно-следствена връзка между две състояния (в нашия случай - хиперурикемия и сърдечносъдов риск), трябва да се докаже наличието на определен тип зависимост между тях, което включва:

- Силата на асоциацията/връзката

- Еднопосочност на резултатите от клинични проучвания

- Времева зависимост/последователност

- Биологичен градиент - зависимост доза-отговор

- Вероятност и възможност за наличие на подобна връзка

- Обратимост при интервенция

Сила на асоциацията

В италианското проучване PAMELA* е изследвана зависимостта и прогностичното значение на серумната ПК по отношение на общата и сърдечносъдовата смъртност. Включени са 2 045 участници, които са проследени за среден период от 16 години (1).

Установява се, че всяко увеличение на ПК с 60 mcmol/l (1 mg/dl) увеличава съществено сърдечносъдовата и общата смъртност, като тази зависимост остава значима и след отчитане на влиянието на всички потенциално повлияващи фактори: сърдечносъдовата смъртност се повишава с 22% - съотношение на риска (HR - hazard ratio) 1.22 при 95% доверителен интервал (ДИ) 1.02-1.46, p=0.031; рискът за обща смъртност нараства с 12% (HR 1.12, 95% ДИ 1-01-1.25, р=0.041).

Отново в PAMELA е изследван рискът за развитие на артериална хипертония (АХ) в зависимост от стойностите на ПК. Авторите доказват, че за всяко увеличение с 60 mcmol/l, честотата на новопоявила се АХ при амбулаторно мониториране на артериалното налягане (АН) се увеличава с 20% (HR 1.20, 95% ДИ 1.05-1.37, р=0.034), дори и след отчитане на всички потенциално повлияващи рискови фактори.

Еднопосочност на резултатите от клинични проучвания

Няколко мета-анализа доказват наличието на подобна еднопосочност. Единият от тях, публикуван в списание Atherosclerosis (2), включва 11 клинични проучвания с 172 123 участници.

Установява се, че хиперурикемията повишава риска за обща смъртност с 24% (НR 1.24; 95% ДИ 1.09-1.42) и за сърдечносъдова смъртност с 37% (НR 1.37; 95% ДИ 1.19-1.57). При подгрупов анализ се установява, че увеличените стойности на ПК обуславят по-висока обща смъртност при мъжете, но не и при жените, докато за сърдечносъдовата смъртност зависимостта е валидна и за двата пола, дори е по-изразена при жените.

Резултатите от друг много скорошен мета-анализ на 29 проспективни проучвания с близо един милион пациенти, публикуван през 2016 година в списание Nature Open (3), показва аналогични резултати: значимо повишение на риска за обща смъртност и сърдечносъдова заболеваемост за всяко увеличение на серумната ПК с 60 mcmol/l, като при този анализ резултатите са консистентни и при двата пола.

Последователност във времето

Рискът за развитие на АХ при проследяване на пациенти с хиперурикемия е изследван в проучването MRFIT* (4). Подгрупа от 3 073 мъже на възраст от 35 до 57 години с изходна стойност на ПК >416 mcmol/l, но без повишено АН или наличие на метаболитен синдром/диабет, е проследена в рамките на шест години.

За този период АН при пациентите с изходна хиперурикемия е значително по-високо спрямо АН на участниците с нормални стойности на ПК. При провеждане на регресионен анализ с отчитане на влиянието на всички потенциални фактори, се установява, че хиперурикемията увеличава с 80% риска за възникване на АХ (HR 1.81; 95% ДИ 1.59 to 2.07), p<0.001.

Биологичен градиент

В проучването BHS* е анализирана зависимостта между стойностите на ПК и АН, артериалната ригидност и наличието на субклинична атеросклероза (5). Участниците са 619 и са без антихипертензивна, липидопонижаваща, антидиабетна и понижаваща ПК терапия. Проследявани са АН, каротидно-феморалната скорост на пулсовата вълна (PWV) и дебелината интима-медия (IMT) на каротидните артерии.

Групата е разделена на квартили според стойностите на ПК. Честотата на срещане на АХ се увеличава значимо с увеличаване на квартилите на ПК, като същата зависимост е валидна и за метаболитния синдром.

IMT нараства постепенно в посочените квартили: 0.86 mm в първия, 0.90 във втория, 0.94 в третия и 0.97 в четвъртия (при р<0.05 за сравнението между всеки два квартила и р<0.0001 за тенденцията в промяната).

При мултивариабилен регресионен анализ се установява значима и дозо-зависима асоциация между стойностите на ПК и АХ, метаболитния синдром и IMT. Артериалната ригидност също се повлиява съществено със задълбочаване на хиперурикемията, но тази зависимост губи статистическа значимост след отчитане на влиянието на потенциално въздействащите фактори.

Друго проучване (Rotterdam) показва, че стойностите на серумната ПК са силен предсказващ фактор за възникването на миокарден инфаркт и инсулт (6). Включени са 4 385 участници на средна възраст 55 години, без анамнеза за инсулт или исхемична болест на сърцето, които са проследени средно 8.4 години.

При сравнение между групите с най-високия и най-ниския квинтил на стойностите на ПК се установява повишение на риска за сърдечносъдово заболяване с 68%, на миокарден инфаркт - с 87% и на инсулт - с 57% (77% за исхемичен инсулт и 68% за хеморагичен). Всички зависимости са статистически значими и остават такива след отчитане ефекта на повлияващите фактори.

Вероятност и възможност за наличие на подобна връзка

В скорошен анализ авторите си поставят за цел да докажат причинно-следствена връзка между хиперурикемията и ССЗ, използвайки Менделеева рандомизация (7). Те изследват серумната ПК при 3 315 пациенти и изчисляват генетичния рисков сбор (genetic risk score - GRS) за концентрацията на ПК.

Този модел показва, че ПК е свързана с развитието на редица често срещани заболявания, между които ИБС, сърдечносъдова смъртност и внезапна сърдечна смърт. Всяко увеличение на генетично предвидената концентрация на ПК с 60 mcmol/l води до повишение на риска за сърдечносъдова смърт с 77% (HR 1.77; 95% ДИ 1.12-2.81) и до повече от удвояване на внезапната сърдечна смърт (HR 2.41; 95% ДИ 1.16-5).

Обратимост при интервенция

Ксантин оксидазата (КО) е ключов ензим при метаболизиране на пурините до ПК. Освен това КО е един от основните генератори на реактивни кислородни радикали и е свързана с патогенезата на атеросклерозата.

В експериментален модел на атеросклероза (ApoE дефицитни мишки) е доказана повишена експресия на КО в макрофагите на атеросклеротичните плаки и в аортните ендотелни клетки (8).

Febuxostat (мощен ксантин-оксидазен инхибитор) потиска формирането на атеросклеротични плаки, намалява нивата на свободни кислородни радикали в артериите и подобрява ендотелната функция в описания експериментален модел, без да повлиява плазмените нива на холестерол.

В in vitro условия febuxostat инхибира индуцираното от холестеролови кристали формиране на реактивни кислородни радикали и инфламаторното освобождаване на цитокини от миши макрофаги.

Резултатите от описания анализ показват, че на ниво атеросклеротична плака медиираното от КО формиране на свободни кислородни радикали има про-възпалителен ефект и че инхибирането на КО чрез febuxostat е потенциална терапевтична стратегия за превенция или спиране на прогресията на атеросклеротичните промени.

В сравнение с другия наличен ксантин-оксидазен инхибитор - allopurinol, febuxostat води до по-значимо понижение на оксидативния стрес и подобрение на PWV при пациенти с подагра, според данни от скорошно немско проучване (8).

Лечението е едногодишно, като изходно и в края на периода на проследяване са оценени повлияването на серумната ПК, маркерите на оксидативен стрес и каротидно-феморалната PWV. На фона на еднаква степен на понижение на ПК, приложението на febuxostat е свързано с по-благоприятно повлияване върху артериалната ригидност и оксидативния стрес в сравнение с allopurinol.

При високорискови пациенти след сърдечна хирургия febuxostat води до по-изразено понижение на стойностите на ПК в сравнение с allopurinol, като febuxostat проявява и по-изразен ренопротективен ефект, инхибира по-мощно оксидативния стрес, проявява антиатерогенна активност, намалява АН и понижава PWV и индексът на левокамерна мускулна маса, показаха резултатите от проучването NU-FLASH, публикувани в списание Circulation (10).

Участниците са 141 и са рандомизирани в две рамена - с прием на febuxostat или на allopurinol. Проследяването е шест месеца. Понижението на ПК е по-изразено при пациентите, които приемат febuxostat в сравнение с тези на allopurinol. Стойностите на серумния креатинин, албумин в урината, цистатин-С и оксидиран LDL (липопротеин с ниска плътност) са значително по-ниски в групата с febuxostat.

При болните на терапия с allopurinol липсват съществени промени в систолното АН, PWV и индекса на левокамерна маса при проследяване, докато всички тези параметри се редуцират съществено при прием на febuxostat.

Изводите за клиничната практика:

- С увеличаване на стойностите на серумната ПК се повишава рискът за развитие на АХ, общата и сърдечносъдовата смъртност - тази асоциация е потвърдена в много клинични проучвания и мета-анализи

- Доказана е последователност във времето между наличието на хиперурикемия и бъдещото развитие на ССЗ

- Колкото по-високи са стойностите на ПК, толкова по-висок е рискът за развитие на АХ, ускорена прогресия на атеросклероза и възникване на сърдечносъдови усложнения

- Понижението на стойностите на ПК с помощта на ксантин-оксидазни инхибитори е свързано с благоприятно повлияване на АН, артериалната ригидност, задебеляването на съдовата стена, оксидативния стрес, левокамерната хипертрофия и бъбречната функция

- Ефектите на ксантин-оксидазния инхибитор febuxostat върху серумната ПК и върху посочените биологични параметри са по-силно изразени в сравнение с тези на allopurinol

- На базата на изложените доказателства за налична причинно-следствена връзка, може да се твърди, че хиперурикемията представлява рисков фактор за развитие на ССЗ

Доц. д-р Яна СИМОВА

Сити Клиник - УМБАЛ, София

Акроними на клинични проучвания:

PAMELA - Pressioni Arteriose Monitorate E Loro Associazioni

MRFIT - Multiple Risk Factor Intervention Trial

BHS - Brisighella Heart Study

NU-FLASH - Nihon University working group study of Febuxostat and usuaL Allopurinol therapy for patientS with Hyperuricemia

Използвани източници:

1. Bombelli M., Ronchi I., Volpe M. et al. Prognostic value of serum uric acid: new-onset in and out-of-office hypertension and long-term mortality. J Hypertens. 2014; 32(6):1237-44 http://journals.lww.com/jhypertension/pages/articleviewer.aspx?year=2014&issue=06000&article=00014&type=abstract

2. Zhao G., Huang L., Song M. et al. Baseline serum uric acid level as a predictor of cardiovascular disease related mortality and all-cause mortality: a meta-analysis of prospective studies. Atherosclerosis. 2013; 231(1):61-8 www.atherosclerosis-journal.com/article/S0021-9150%2813%2900499-1/abstract

3. Li M., Hu X., Fan Y. et al. Hyperuricemia and the risk for coronary heart disease morbidity and mortality a systematic review and dose-response meta-analysis. Nature Open 2016 Scientific Reports 6, Article number: 19520 doi:10.1038/srep19520 www.nature.com/articles/srep19520

4. Krishnan E., Kwoh K., Schumacher R. et al. Hyperuricemia and Incidence of Hypertension Among Men Without Metabolic Syndrome. Hypertension. 2007; 49: 298-303 http://hyper.ahajournals.org/content/49/2/298.full

5. Cicero A., Salvi P., D`Addato S. et al. Association between serum uric acid, hypertension, vascular stiffness and subclinical atherosclerosis: data from the Brisighella Heart Study. J Hypertens. 2014; 32(1):57-64 http://journals.lww.com/jhypertension/pages/articleviewer.aspx?year=2014&issue=01000&article=00009&type=abstract

6. Bos M., Koudstaal P., Hofman A. et al. Uric Acid Is a Risk Factor for Myocardial Infarction and Stroke. The Rotterdam Study. Stroke 2006;37:1503-1507 http://stroke.ahajournals.org/content/37/6/1503.full.pdf

7. Kleber M., Delgado G., Grammer T. et al. Uric acid and cardiovascular events: A Mendelian randomization study. J Am Soc Nephrol. 2015; 26(11):2831-8 http://jasn.asnjournals.org/content/26/11/2831.abstract

8. Nomura J., Busso N., Ives A. et al. Xanthine oxidase inhibition by febuxostat attenuates experimental atherosclerosis in mice. Sci Rep. 2014; 4: 4554 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3971401/

9. Tausche A., Christoph M., Forkmann M. et al. As compared to allopurinol, urate-lowering therapy with febuxostat has superior effects on oxidative stress and pulse wave velocity in patients with severe chronic tophaceous gout. Rheumatol Int. 2014; 34(1):101-9 http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00296-013-2857-2

10. Sezai A., Soma M., Nakata K. et al. Comparison of febuxostat and allopurinol for hyperuricemia in cardiac surgery patients (NU-FLASH Trial). Circ J. 2013; 77(8):2043-9 www.jstage.jst.go.jp/article/circj/77/8/77_CJ-13-0082/_article