Основания за приложение на фиксирана антихипертензивна комбинация lisinopril + amlodipine в клиничната практика



01/06/2016

Комбинираната антихипертензивна терапия с блокер на калциевите канали (ССВ) - amlodipine - и инхибитор на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEi) - lisinopril, позволява ефективен контрол на артериалното налягане (АН) при пациентите с артериална хипертония (АХ), съчетавайки предимствата на ССВ и ACEi и тези на фиксираните антихипертензивни комбинации.

Предимства на amlodipine

Повлияване на систолното АН - Изолираната систолна АХ, дефинирана при систолно АН (САН) >140 mmHg и диастолно АН (ДАН) <90 mmHg, се среща по-често с напредване на възрастта и е основен тип АХ при над 60-годишните (1).

Известно е, че рискът за инсулт нараства прогресивно с повишаване на САН (2), както и че повишението на САН представлява най-сигурния рисков фактор за развитие на исхемична болест на сърцето (ИБС) след 50-ата година от живота (3). Голям мета-анализ показа, че всяко понижение на САН с 10 mmHg намалява риска за инсулт с 25% (4).

От различните класове антихипертензивни медикаменти, ССВ и диуретиците понижават в най-голяма степен САН и централното аортно налягане (5). Затова, в настоящото европейско ръководство за поведение при АХ, изолираната систолна АХ при възрастни се препоръчва да бъде лекувана именно с тези два класа медикаменти (6).

Повлияване на вариабилността на АН - Вариабилността на АН (ВАН) отразява промените в стойностите на АН в рамките на 24 часа (краткосрочна ВАН), при измерване в последователни дни (средносрочна ВАН) и при отделните клинични прегледи, проведени през седмици, месеци или дори години (дългосрочна ВАН) (7, 8).

ВАН е различна за всеки човек и е свързана със сърдечносъдовата прогноза. По данни на проучването WHICAP* повишената ВАН увеличава значително риска за настъпване на мозъчносъдова болест - наблюдава се по-висока честота на хиперинтензни лезии в бялото мозъчно вещество при изследване с магнитен резонанс и по-чести инсулти при сравнение между групи пациенти с висока или ниска ВАН, както при хора с АХ, така и на фона на нормално АН (9).

В ASCOT-BPLA* - голямо клинично проучване с 19 257 участници на възраст от 40 до 79 години, с АХ и поне три други сърдечносъдови рискови фактора, ВАН от визита на визита се доказва като силен предиктор за инсулт и коронарни инциденти, независимо от стойностите на САН (10, 11).

Повлияването на ВАН понижава риска за инсулт на фона на различни изходни нива на САН. Според мета-анализ на 389 клинични проучвания, публикуван в списание Lancet (12), ССВ и не-бримковите диуретици намаляват съществено ВАН спрямо останалите класове антихипертензивни медикаменти, като при ССВ понижението на ВАН е валидно и спрямо плацебо.

Тези резултати са потвърдени от поданализ на ASCOT-BPLA, където ВАН е значително по-ниска в групата с прием на amlodipine в сравнение с тази на atenolol (13).

Защо да комбинираме amlodipine с ACEi?

По-голяма част от хипертониците се нуждаят от комбинирана антихипертензивна терапия, а една от препоръчваните комбинации, според ръководството за поведение при АХ на Европейското кардиологично дружество, е съчетанието на ССВ и ACEi (6).

Насоките за лечение на АХ на Хипертоничното дружество на Великобритания препоръчват комбинираната двойна антихипертензивна терапия на първи избор да съдържа ССВ и блокер на ренин-ангиотензиновата система (РАС) (14).

ACEi имат най-широко приложение в сравнение с всички останали сърдечносъдови медикаменти, защото те понижават риска за смърт, миокарден инфаркт, инсулт, диабет и бъбречно увреждане.

Освен това, ACEi са от полза при пациенти със сърдечна недостатъчност или левокамерна дисфункция, след миокарден инфаркт, с наличие на периферна артериална болест, диабет, инсулт или транзиторна исхемична атака, аневризма на коремната аорта и бъбречна дисфункция.

Конкретно за lisinopril, имаме данни от проучването GISSI-3*, че при пациенти с остър миокарден инфаркт, приложението на медикамента понижава съществено общата смъртност и комбинираната крайна цел от обща смъртност и тежка левокамерна систолна дисфункция в сравнение с плацебо (15).

Комбинацията lisinopril + amlodipine (Dironorm) е изпитана в проучването ALFESS*. В него при 121 участници с неконтролирана АХ на фона на терапия с ACEi и/или ССВ е включена комбинирана терапия lisinopril/amlodipine 10/5 mg еднократно дневно с 12-седмично проследяване (16).

Установява се значимо понижение на САН и ДАН, което се проявява още на първата проследяваща визита и персистира до края на проучването. Прицелните стойности на АН, показател за ефективността на терапията, се постигат при близо 80% от участниците още на първата проследяваща визита, като до края на 12-ата седмица близо 90% от пациентите постигат таргетните нива на АН.

Защо да използваме фиксирана вместо свободна антихипертензивна комбинация?

Известно е, че при една голяма част от болните с АХ не се достигат прицелните стойности на АН, т.е. терапията не е достатъчно ефективна. Сред основните причини за липса на ефективен антихипертензивен ефект е неоптималното спазване на предписания терапевтичен режим с пропускане на прием, както и временно или постоянно преустановяване на приемането на изписаните медикаменти (17).

За да се осигури придържане към терапията от страна на пациента, терапевтичният режим трябва да е лесен, медикаментите да позволяват добро покритие на денонощието и да липсват странични ефекти.

Комбинирането на ССВ с ACEi води до понижение на честотата на най-често срещания страничен ефект на фона на терапия с ССВ - периферни отоци, а използването на фиксирана в една таблетка антихипертензивна комбинация улеснява терапевтичния режим, повишава къмплайънса към терапията, а от там - ефективността на антихипертензивното лечение и сърдечносъдовата прогноза.

Сравнение на придържането към терапията установи, че фиксираните комбинации от антихипертензивни медикаменти увеличават с повече от 20% степента на къмплайънс на пациентите в сравнение със свободните комбинации от същите медикаменти (18, 19).

Началната терапия с фиксирани комбинации има редица ползи. Обикновено са необходими два антихипертензивни медикамента за контрол на АХ втора степен или при наличие на засягане на таргетните органи. Комбинират се медикаменти с допълващи се механизми на действие, отговорът към които обикновено е добре предвидим на фона на добре проучен профил на безопасност и ефикасност.

Фиксираните комбинации позволяват използване на ниски дози от двата медикамента, което е по-ефективно в сравнение с висока доза от един антихипертензивен препарат, осигурява по-добра поносимост и намалява честотата на странични ефекти. Комбинациите в една таблетка обикновено са на по-ниска цена в сравнение със свободните комбинации, което е допълнително предимство на този тип терапия (20).

Изводите за клиничната практика:

- ССВ повлияват по-ефективно, в сравнение с останалите антихипертензивни класове, изолираната систолна АХ, която е основен тип АХ над 60-годишна възраст и е свързана с повишен риск за инсулти и неблагоприятна сърдечносъдова прогноза

- Amlodipine е антихипертензивният медикамент с най-висока ефективност за понижение на вариабилността на АН; вариабилността на АН, както и изолираната систолна АХ, значително повишава риска на мозъчносъдова болест и инсулт

- ACEi са най-често използваният клас сърдечносъдови медикаменти поради редица техни предимства и благоприятното им повлияване на сърдечносъдовата прогноза

- Lisinopril понижава общата смъртност при пациентите с остър миокарден инфаркт

- Комбинираната антихипертензивна терапия lisinorpil + amlodipine осигурява бърз и ефективен контрол на АН

- Използването на фиксирани в една таблетка антихипертензивни комбинации подобрява придържането към терапията от страна на болните и повишава ефективността на лечението, което повлиява благоприятно сърдечносъдовата прогноза

Доц. д-р Яна СИМОВА

Д-р Ивета ТАШЕВА

Сити Клиник - УМБАЛ, София

* Акроними на клинични проучвания:

WHICAP - Washington Heights-Inwood Columbia Aging Project

ASCOT-BPLA - Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm

GISSI-3 - Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell`infarto Miocardico

ALFESS - Amlodipin-Lisinopril Fix-combination in patients with ESSential hypertension

Използвани източници:

1. Williams B., Lindholm L., Sever P. Systolic pressure is all that matters. Lancet. 2008;371:2219-2221 www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736%2808%2960804-1/abstract

2. Lewington S., Clarke R., Qizilbash N. et al. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet. 2002;360:1903-1913 www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736%2802%2911911-8/abstract

3. Vishram J., Borglykke A., Andreasen A. et al. mpact of Age on the Importance of Systolic and Diastolic Blood Pressures for Stroke Risk. Hypertension 2012; 60:1117-1123 http://hyper.ahajournals.org/content/60/5/1117.full

4. Verdecchia P., Reboldi G., Angeli F. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and calcium channel blockers for coronary heart disease and stroke prevention. Hypertension. 2005;46(2):386-392 http://hyper.ahajournals.org/content/46/2/386.long

5. Morgan T., Lauri J., Bertram D. et al. Effect of different antihypertensive drug classes on central aortic pressure. American Journal of Hypertension 2004; 17 (2):118-123 http://ajh.oxfordjournals.org/content/17/2/118

6. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2013; 34;2159-2219 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/34/28/2159.long

7. Parati G., Ochoa J., Lombardi C. et al. Blood Pressure Variability: Assessment, Predictive Value, and Potential as a Therapeutic Target. Curr Hypertens Rep (2015) 17: 23 http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs11906-015-0537-1

8. Parati G., Ochoa J.E, Lombardi C. et al. Assessment and management of blood-pressure variability. Nat Rev Cardiol. 2013;10:143-55 www.nature.com/nrcardio/journal/v10/n3/full/nrcardio.2013.1.html

9. Brickman A., Reitz C., Luchsinger J. et al. Long-term Blood Pressure Fluctuation and Cerebrovascular Disease in an Elderly Cohort. Arch Neurol. 2010;67:564-569 http://archneur.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=800151

10. Dahlof B., Sever P., Poulter N. et al. for the ASCOT investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA):a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2005;366:895-90 www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736%2805%2967185-1/abstract

11. Rothwell P., Howard S., Dolan E. et al. Prognostic significance of visit-to-visit variability, maximum systolic blood pressure, and episodic hypertension. Lancet .2010;375:895-905 www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736%2810%2960308-X/abstract

12. Webb J., Fischer U., Mehta Z. et al. Effects of antihypertensive-drug class on interindividual variation in blood pressure and risk of stroke: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2010;375:906-915 www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736%2810%2960235-8/abstract

13. Rothwell P., Howard S., Dolan E. et al. Effects of beta blockers and calcium-channel blockers on within-individual variability in blood pressure and risk of stroke. Lancet Neurol. 2010;9:469-480 www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422%2810%2970066-1/abstract

14. Hypertension in adults: diagnosis and management. NICE guidelines www.nice.org.uk/guidance/cg127

15. GISSI-3: effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell`infarto Miocardico. Lancet. 1994 May 7;343(8906):1115-22

16. Csaba F., Gyorgy A., Peter K. et al. The effectivity and safety of Amlodipin-Lisinopril Fix-combination in patients with ESSential hypertension (ALFESS study). Hypertension and Nephrology 2009; 13 (2): 81-88

17. Denolle T., Chamontin B., Doll G. et al. Management of resistant hypertension: expert consensus statement from the French Society of Hypertension, an affiliate of the French Society of Cardiology. J Hum Hypertens. 2016 Jan 28. doi: 10.1038/jhh.2015.122. [Epub ahead of print] www.nature.com/jhh/journal/vaop/ncurrent/full/jhh2015122a.html

18. Bangalore S., Kamalakkannan G., Parkar S. et al. Fixed-dose combinations improve medication compliance: a meta-analysis. Am J Med. 2007;120:713-719 www.amjmed.com/article/S0002-9343%2806%2901151-X/abstract

19. Schroeder K., Fahey T., Ebrahim S. How can we improve adherence to blood pressure-lowering medication in ambulatory care? Arch Intern Med. 2004;164:722-732

20. Mollaoglu M., Solmaz G., Mollaoglu M. Adherence to therapy and quality of life in hypertensive patients. Acta Clin Croat. 2015;54(4):438-44 www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27017717