Антикоагулантна терапия с rivaroxaban на фона на бъбречно увреждане

Препоръките на Европейското кардиологично дружество предвиждат и подкрепят употребата на нови орални антикоагуланти (НОАК) за превенция на инсулт и системен емболизъм при пациенти с предсърдно мъждене (ПМ). Изборът на НОАК е индивидуален и зависи от: коморбидност, бъбречна функция, възраст и други фактори.

От представителите на НОАК, rivaroxaban е най-широко проучен при болни с ПМ и със съпътстващи заболявания, като хронично бъбречно заболяване (ХБЗ), сърдечна недостатъчност, диабет, след инсулт, както и при пациенти в напреднала възраст.

Антикоагулантна терапия и бъбречно увреждане

Антикоагулантната терапия е с доказана полза за превенция на инсулт и системен емболизъм при пациенти с не-клапно ПМ. При наличие на ХБЗ се повишава рискът както за исхемичен инсулт или периферна емболия, така и за кървене на фона на антитромботична терапия.

В клиничните проучвания, пациентите с ХБЗ са често слабо представени и такива с напреднало ХБЗ обикновено се изключват. Причината за подобен дизайн на проучванията за антикоагулантна терапия е, че рискът за кървене в тази група може да надвиши потенциалната полза от лечението.

Rivaroxaban е директен инхибитор на фактор Ха с предсказуема фармакокинетика и бързо начало и край на действието след перорален прием. Около 2/3 от приложената доза rivaroxaban се подлага на метаболитно разграждане.

Последната 1/3 от приложената доза се излъчва чрез директна бъбречна екскреция като непроменено активно вещество в урината. За сравнение, бъбречният клирънс на останалите нови антикоагуланти е: dabigatran 85%, т.е. основно бъбречен метаболизъм; apixaban 27%; edoxaban 50%.

В проучването ROCKET AF*, за rivaroxaban се доказва non-inferiority (изпитваният медикамент е поне толкова добър, колкото е този за сравнение) спрямо warfarin по отношение на честотата на инсулт и системен емболизъм, както и по отношение на някои видове кървене (1).

В него участват 14 264 болни с не-клапно ПМ, които са с висок тромбемболичен риск. Те са рандомизирани на rivaroxaban 20 mg дневно или на warfarin и са проследени близо две години. Честотата на инсулт и системен емболизъм е 1.7% годишно в групата с rivaroxaban спрямо 2.2% в тази с warfarin (p<0.001 за non-inferiority).

Кървене се наблюдава съответно при 14.9 и 14.5% годишно в двете рамена, но интракраниално и фатално кървене, както и такова от критичен орган се срещат значително по-рядко при терапия с rivaroxaban.

Пациентите с умерено ХБЗ (клирънс на креатинина - CrCl между 30 и 49 ml/min) са сериозно представени в ROCKET AF, броят им е 2 950 (20.7% от изследваната група). При тях дозата на rivaroxaban е понижена от 20 mg на 15 mg дневно на базата на подробни фармакодинамични данни и фармакокинетично ремоделиране.

В предварително заложен вторичен анализ на ROCKET AF са оценени ползите и рисковете на по-ниската доза rivaroxaban спрямо warfarin при високорискови болни с умерено ХБЗ. Анализира се доколко резултатите са съпоставими с тези при участниците със запазена бъбречна функция и при цялата изследвана група (2).

Пациентите с умерено ХБЗ са по-възрастни (средна възраст 79 години), с по-висок риск за тромбемболия (CHADS2** 3.7+/-1), с по-висока честота на сърдечна недостатъчност, периферна артериална болест и предшестващ миокарден инфаркт в сравнение с тези със запазена или леко увредена бъбречна функция.

В групата с CrCl 30-49 ml/min първичната крайна цел (инсулт или системен емболизъм) се наблюдава при 2.32 на 100 пациенто-години на фона на терапия с rivaroxaban 15 mg, спрямо 2.77 в групата на warfarin: не се доказва статистически значима разлика между двете групи.

Епизодите на масивно и леко, клинично значимо, кървене са съответно 17.82 и 18.28 на 100 пациенто-години в двете рамена. Интракраниалното кървене също се среща с еднаква честота в двете групи. Честотата на фатално кървене, обаче, е по-ниска при приложение на rivaroxaban спрямо warfarin: 0.28 спрямо 0.74 (p=0.047).

Заключението на авторите е, че пациентите с ПМ и умерено ХБЗ отговарят благоприятно на редуцирана доза rivaroxaban - 15 mg веднъж дневно. Ефективността и безопасността на тази стратегия спрямо warfarin е подобна на резултатите за rivaroxaban 20 mg спрямо warfarin при болните със запазена бъбречна функция.

Поданализът на ROCKET AF не демонстрира non-inferiority или превъзходство (superiority) за определена терапевтична стратегия. Липсва хетерогенност на резултатите при умерено ХБЗ спрямо общите резултати на проучването, което дава основание за приложение на адаптираната доза rivaroxaban при пациенти с умерена бъбречна недостатъчност.

Честотата на кървене на фона на редуцираната доза rivaroxaban е еднаква с тази при прием на warfarin в тази популация, но rivaroxaban понижава съществено честотата на фатално кървене.

Заслужава да се отбележи фактът, че пациентите в ROCKET AF са с по-висок тромбемболичен риск в сравнение с тези в други проучвания с нови орални антикоагуланти (НОАК): средният CHADS2 е 3.5 в ROCKET AF, 2.1 в RELY* (3) , 2.1 в ARISTOTLE* (4) и 2.8 в ENGAGE* (5).

Rivaroxaban (Xarelto) e единствения НОАК с проспективно тествана специфична доза при бъбречно увреждане (CrCl: 30-49 ml/min). Болните с умерено бъбречно увреждане са съответно 21, 19, 15 и 19% в ROCKET AF, RE-LY, ARISTOTLE и ENGAGE. Това прави ROCKET AF единственото проучване фаза III при НОАК със специална доза за тази подгрупа.

Така например, намалената доза apixaban (2.5 mg два пъти дневно) се прилага само при 428 пациенти в групата на apixaban (4,7%) в изпитването ARISTOTLE. От тях само 382 имат CrCl <50 ml/min. За сравнение, броят на болните, попадащи в тази подгрупа в ROCKET AF, е 2 950.

Изводите за клиничната практика:

- Пациенти с ПМ и умерено нарушена бъбречна функция имат по-висока честота на инсулт и кървене в сравнение с тези със запазена бъбречна функция и в двете рамена на ROCKET AF

- Адаптираната доза rivaroxaban в проучването ROCKET AF води до понижаване честотата на инсулта в сравнение с коригирани дози на warfarin при по-ниска честота на интракраниалните и фатални хеморагии

- Обширен научен и клиничен опит доказва ефикасността на rivaroxaban при високорискови пациенти с бъбречно увреждане при най-опростения алгоритъм на дозиране спрямо останалите НОАК

- Rivaroxaban е най-проученият НОАК при пациенти с ПМ, коморбидитет (сърдечна недостатъчност, диабет, преживян инсулт, ХБЗ) и напреднала възраст

Доц. д-р Яна Симова

Сити Клиник - УМБАЛ, София

* Акроними на клинични проучвания:

ROCKET AF - Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation

RE-LY - Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy

ARISTOTLE - Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation

ENGAGE AF-TIMI 48 - Effective Anticoagulation with Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation-Thrombolysis in Myocardial Infarction 48

** CHADS2

C - застойна сърдечна недостатъчност - 1 т.

H - хипертония - 1

А - възраст >75 години - 1

D - диабет - 1

S - предишен инсулт - 2

Използвани източници:

1. Patel M., Mahaffey K., Garg J. et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365:883-91 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1009638#t=article

2. Fox K., Piccini J., Wojdyla D. et al. Prevention of stroke and systemic embolism with rivaroxaban compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation and moderate renal impairment. European Heart Journal 2011; 32:2387-2394 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/32/19/2387.long

3. Connolly S., Ezekowitz M., Yusuf S. et al. Dabigatran versus warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009; 361(12):1139-51 HYPERLINK „http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0905561#t=article“ www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0905561#t=article

4. Granger C., Alexander J., McMurray J. et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365(11):981-92 HYPERLINK „http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1107039#t=article“ www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1107039#t=article

5. Giugliano R., Ruff C., Braunwald E. et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2013; 369(22):2093-2104 HYPERLINK „http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1310907#t=abstract“ www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1310907#t=abstract