Продължителна двойна антиагрегантна терапия – наука и изкуство



01/03/2016

Медицината е наука и изкуство - науката разчита на данни от големи рандомизирани клинични проучвания, докато изкуството е способността на лекаря да синтезира медицинските знания и натрупан опит, и да ги транслира в оптимална, специфична за пациента стратегия на поведение.

Решението за спиране или продължаване на двойната антиагрегантна терапия (ДААТ) след изтичане на препоръчителния период на нейното приложение отразява много добре тази концепция. Периодът на препоръчваната ДААТ е от един до 12 месеца и преустановяването на терапията през него е свързано с неприемливо висок риск за тромботични инциденти.

Продължаването на ДААТ след препоръчителния едногодишен период осигурява протекция срещу атеротромботични инциденти, свързани или не с имплантиран стент. Тази полза, обаче може да бъде неутрализирана от повишен риск за кървене, което от своя страна също увеличава заболеваемостта и смъртността.

Затова, от особено голямо значение е внимателната преценка на баланса между дългосрочния исхемичен и хеморагичен риск за всеки пациент с цел определяне на оптималната продължителност на ДААТ.

Персистиращ исхемичен риск при пациенти без повторен сърдечносъдов инцидент, една година след преживян миокарден инфаркт

Във Великобритания е проведено проследяване в реалния живот на пациенти с характеристика, подобна на тази в проучването PEGASUS-TIMI-54 (преживян миокарден инфаркт (МИ) и поне още един рисков фактор), които в рамките на първата година след инфаркта не получават повторен такъв (1). Проследена е честотата на МИ, инсулт, смъртност, кървене и употреба на медикаменти, на фона на стандартна за тази популация терапия.

Обхванати са 4 453 души, които са проследени средно година и половина. Кумулативната честота на големи нежелани сърдечносъдови събития (МАСЕ) през първата, втората и третата година след началния едногодишен период без повторен МИ е 7.3, 12.3 и 17.7%, съответно. Честотата на кървене, налагащо хоспитализация, е 1.7 на 100 пациенто-години, а на кървене, наложило медицински контакт - 4.8 на 100 пациенто-години.

След едногодишен период без повторен МИ (спрямо индексния МИ, след който са включени в проучването) 90% от болните продължават терапията с ацетилсалицилова киселина (ASA) и статин. Употребата на clopidogrel е 77% през първата година след МИ, но спада на 42, 20 и 16% за първата, втората и третата година след едногодишния период без повторен МИ спрямо индексния инцидент.

Изводите на авторите са, че една година след прекаран МИ, в рамките на която пациентите са нямали повторен инцидент, честотата както на МАСЕ, така и на кървене остава висока, което подчертава необходимостта от лекарски контрол и балансиране на ползите и рисковете от антиагрегантната терапия при тези пациенти.

Проучване от реалната клинична практика във Франция (HORUS), с PEGASUS-TIMI-54-подобна популация, установява, че тригодишната честота на МИ, инсулт и кървене е относително ниска при болните, които една година след МИ не получават повторен сърдечносъдов инцидент, но смъртността остава значима (2).

Основни и допълнителни анализи от PEGASUS-TIMI-54

Резултатите от PEGASUS-TIMI 54 показаха, че при пациенти с преживян МИ на терапия с ASA, добавянето на ticagrelor понижава риска за МАСЕ (първичен комбиниран проследяван показател от сърдечносъдова смъртност, МИ или инсулт) (3).

PEGASUS-TIMI 54 включва 21 162 участници с анамнеза за МИ от една до три години преди включване, рандомизирани на ticagrelor 90 mg два пъти дневно, ticagrelor 60 mg два пъти дневно или на плацебо.

Всички пациенти имат поне един допълнителен рисков фактор като напреднала възраст (над 65 години), захарен диабет на терапия, втори предшестващ МИ повече от една година преди включване, ангиографски документирана многоклонова коронарна болест или хронично бъбречно заболяване (ХБЗ) със скорост на гломерулната филтрация (eGFR) <60 ml/min/1.73 m2.

Честотата на настъпване на първичния комбиниран проследяван показател за ефикасност (сърдечносъдова смърт, МИ или инсулт) намалява значимо на фона на терапия и с двете дози ticagrelor спрямо плацебо при проследяване от 33 месеца - 7.8% в групата с ticagrelor 60 mg и 7.9% в групата с ticagrelor 90 mg спрямо 9% на фона на плацебо (съответно p=0.004 и p=0.008) .

Това означава, че 79 души трябва да бъдат лекувани с ticagrelor 60 mg + ASA вместо с монотерапия с ASA за три години, за да се предотврати едно голямо сърдечносъдово събитие (сърдечносъдова смърт, МИ или инсулт).

Общата смъртност е сходна между трите групи. Честотата на ТIMI значително кървене е по-висока на фона на ticagrelor в сравнение с плацебо, но фаталните и интракраниалните кръвоизливи не са сигнификатно повече в групите на ticagrelor спрямо плацебо групата. Двете дози на ticagrelor показват сходен профил на ефикасност и безопасност.

Допълнително е изследвана прогнозата при 15 214 болни, които остават на терапията до края на проследяването. За периода на проследяване 3.3% от болните преустановяват терапия с ticagrelor 90 mg, 3% - терапия с ticagrelor 60 mg и 2.3% спират приема на плацебо. По-малко от една пета от тези участници прекратяват приема на медикамента поради странични ефекти - най-често задух (обикновено лек до умерен) или кървене.

Изводът на изследователите е, че антиагрегантната терапия може да се толерира трудно при стабилните амбулаторни пациенти и по-голямата част от тези, които преустановяват терапия, го правят поради минимални или дори без да са изпитали странични ефекти.

Това подчертава необходимостта от внимателно обяснение на пациентите на ползите от дългосрочната антиагрегантна терапия, за да се подобри придържането към лечението и съответно - прогнозата.

Поданализ към проучването PEGASUS-TIMI 54 показва, че ползите от ticagrelor за дългосрочна вторична профилактика при пациенти с предшестващ МИ и поне един допълнителен рисков фактор изглежда са по-изразени при тези, които продължават без прекъсване или започват отново след кратко преустановяване ДААТ с ASA и ticagrelor (5).

За клиницистите, които възнамеряват да предприемат стратегия на удължена ДААТ при високорискови пациенти, тези данни означават, че ползите от ДААТ ще бъдат по-големи, ако терапията е без прекъсване, отколкото ако ДААТ се ре-инициира след продължителен период на монотерапия с ASA.

Важно е да се отбележи, че се наблюдава съответствие между резултатите от общото проучване PEGASUS-TIMI 54 и резултатите от анализ на различни подгрупи пациенти от проучването.

В поданализ към проучването PEGASUS-TIMI 54 за ефикасност и профил на безопасност на ticagrelor в зависимост от бъбречната функция, от 20 898 участници 23%, са с ХБЗ и eGFR <60 ml/min/1.73 m2. Тези пациенти са с по-висок риск за МАСЕ в хода на тригодишното проследяване в сравнение с групата с нормална бъбречна функция (4).

Влошената бъбречна функция е независим предиктор за MACE. Редукцията на относителния риск за MACE при терапия с ticagrelor е сходна в групите с и без ХБЗ (съотношение на риска - HR 0.81 с 95% доверителен интервал - ДИ 0.68-0.96, при болните с eGFR /=60 ml/min/1.73 m2, p за взаимодействие =0.44).

Поради по-високия абсолютен риск в първата група, обаче, редукцията на абсолютния риск за МАСЕ при терапия с ticagrelor е по-голямa при пациентите с ХБЗ в сравнение с тези без ХБЗ - 2.7 спрямо 0.63%.

Относителният риск за TIMI значително кървене с ticagrelor (ticagrelor общо спрямо плацебо) е сходен в групата с и без ХБЗ (р за взаимодействие = 0.38). Този извод се отнася и за абсолютния риск за TIMI значително кървене с ticagrelor (ticagrelor общо спрямо плацебо).

Относителният риск за TIMI незначително кървене също е по-висок, в съответствие с резултатите от проучването PEGASUS-TIMI 54, в групата на ticagrelor, независимо от бъбречната функция (p за взаимодействие = 0.98 за ticagrelor общо).

Проведен е поданализ към проучването PEGASUS-TIMI 54 за ефикасност и профил на безопасност на ticagrelor при жени спрямо мъже.

В PEGASUS-TIMI 54 oколо една четвърт от пациентите са жени. В групата с плацебо честотата на МАСЕ и на кървене е сходна при двата пола, но инсултите са по-чести при жените.

Ticagrelor понижава честотата на МАСЕ с 16% при мъжете и с 14% при жените, като резултатите са в съответствие с общото проучване PEGASUS-TIMI 54 (p за взаимодействие =0.84).

Сърдечносъдовата смъртност намалява в сходна степен при двата пола на фона на терапия с ticagrelor отново в съответствие с общото проучване PEGASUS-TIMI 54 (p за взаимодействие=0.88). Това се отнася и за показателя МИ (p за взаимодействие=0.22).

Ticagrelor има по-голям ефект по отношение на редукция на честотата на инсулт при жените (HR 0.51, 95% CI 0.33-0.80) спрямо мъжете (HR 0.91, 95% CI 0.70-1.19) с номинално сигнификантен тест за хетерогенност между двата пола (p за взаимодействие=0.03).

Честотата на TIMI значително кървене на фона на прием на ticagrelor се повишава в сходна степен в двете групи (p за взаимодействие=0.93).

Поданализът демонстрира като цяло хомогенност на резултатите по отношение на първичния проследяван показател, независимо от пола.

Продължителна ДААТ с други P2Y12 инхибитори

Проучването DAPT*, включващо стентирани пациенти с остър коронарен синдром (ОКС) (43%) и без ОКС, показва, че продължителната ДААТ с clopidogrel и prasugrel - до 30 месеца след перкутанна интервенция (РСІ) с медикамент-излъчващ стент (DES) - води до по-ниска честота на стент-тромбоза и повторен МИ, но до по-висока обща смъртност и кървене в сравнение с 12-месечната ДААТ (6).

В него са включени 9 961 души на средна възраст 62 години, с проведена РСІ и имплантиран DES в рамките на 24 часа преди селекция. Първичнa крайнa цел за ефикасност е честота на МАСЕ и стент-тромбоза, а за безопасност - умерено или тежко GUSTO кървене. Вторична крайна цел е обща смъртност 30 месеца след имплантацията на стент.

Пациентите получават ДААТ в рамките на 12 месеца, след което тези от тях без исхемични или хеморагични усложнения и с добро придържане към терапията през първоначалния период са рандомизирани 1:1 на допълнителни 18 месеца ДААТ или плацебо. Две трети от участниците получават clopidogrel, а останалите - prasugrel, като компонент на ДААТ.

Честотата на МАСЕ е по-ниска в групата с продължителна ДААТ в сравнение с плацебо (4.3 спрямо 5.9%, p<0.001). Понижена е честотата на МИ (2.1 спрямо 4.1%, p<0.001) и тромбоза в стента (0.4 спрямо 1.4%, p<0.001), но общата смъртност се увеличава (2 спрямо 1.5%, p=0.05), основно за сметка на не-сърдечносъдова и свързана с кървене смъртност.

Вероятността за умерено и тежко кървене е по-висока в групата с продължителна ДААТ в сравнение с контролната група (2.5 спрямо 1.6%, p=0.001). Благоприятните ефекти от продължителна ДААТ върху честотата на МИ и тромбоза в стента остават непроменени в подгрупите с или без ОКС.

Резултатите от DAPT показват, че макар и по отношение на исхемичните инциденти да се наблюдават ползи от продължаването на ДААТ след първата година, то това е за сметка на повишена честота на кървене. Увеличението на общата смъртност е смущаваща находка, която към момента няма обяснение.

Съотношение полза-риск при дългосрочна ДААТ

Американска група автори използва аналитичен статистически модел, за да оцени каква степен на намаляване на исхемичния риск трябва да се постигне, за да бъде оправдано приложението на по-продължителна ДААТ, имайки предвид хеморагичния риск при пациенти с и без ОКС. Анализът сравнява ДААТ с продължителност 6, 12 и 30 месеца след DES (7).

При липса на ОКС, за да се предпочете 30-месечна ДААТ пред 12-месечна терапия, ДААТ трябва да води до 78% понижение на риска за тромбоза в стента и само 5% редукция на честотата на МАСЕ в сравнение със самостоятелното приложение на ASA.

При пациенти с ОКС, ДААТ би трябвало да доведе до 44% намаление на честотата на стент-тромбоза и само 2% понижение на риска за МАСЕ спрямо монотерапия с ASA, за да се предпочете 30-месечна пред 12-месечна ДААТ.

Заключението на авторите е, че малки абсолютни разлики в риска за исхемични инциденти на фона на продължителна ДААТ биха били достатъчни, за да компенсират повишения хеморагичен риск.

При обединяване на данните от две големи проспективни проучвания (PROTECT* и PROTECT US) с широки включващи критерии, отразяващи съвременната практика в интервенционалната кардиология, се установява, че предвиденият дългосрочен риск за исхемични инциденти (сърдечносъдова смъртност, МИ, тромбоза в стента) надвишава хеморагичния риск при 97% от популацията (8).

Всеки един от факторите, които предсказват повишен дългосрочен хеморагичен риск, е също и независим предиктор за настъпване на МАСЕ. След първата година, рискът за клинично значимо кървене е 0.04% месечно и е 3-4 пъти по-нисък от исхемичния риск.

Подобни са резултатите от поданализ на проучването PLATO* - след преживян ОКС, исхемичният риск надвишава риска за кървене при почти всички болни (98%), подчертавайки значението на ефективната антитромботична терапия (9).

Изводите за клиничната практика:

- Повишеният исхемичен риск персистира дори и след изтичане на периода на препоръчваната едногодишна ДААТ

- При пациенти с преживян МИ преди повече от една година и на терапия с ASA, добавянето на ticagrelor понижава риска за МАСЕ (сърдечносъдова смъртност, МИ или инсулт)

- При болни с давност на МИ над една година, ползите от ДААТ са по-големи, ако терапията бъде продължена без прекъсване, отколкото ако бъде реинициирана след продължителен период на монотерапия с ASA

- Положителните резултати от PEGASUS-TIMI 54 остават валидни при изследване в различни подгрупи - при мъже и при жени, както и при наличие или липса на ХБЗ

- Определянето на съотношението полза-риск за продължаване на ДААТ извън препоръчителния период трябва да става индивидуално за всеки пациенти

- При много голяма част от болните исхемичният риск надвишава риска за кървене, което оправдава дългосрочното приложение на ДААТ

Доц. д-р Яна СИМОВА

Национална кардиологична болница

Акроними на клинични проучвания:

PEGASUS-TIMI 54 - Patients with Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared to Placebo on a Background of Aspirin-Thrombolysis in Myocardial Infarction 54

DAPT - Dual Antiplatelet Therapy

PROTECT - Patient-level data from Patient Related Outcomes With Endeavor vs Cypher Stenting Trial

PLATO - Platelet Inhibition and Patient Outcomes

Използвани източници:

1. Rapsomaniki E., Stogiannis D., Emmas C. et al. Health outcomes in patients with stable coronary artery disease following myocardial infarction; construction of a PEGASUS-TIMI-54 like population in UK linked electronic health records. Eur Heart J 2014; 35 (Suppl 1):363 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/ehj/35/suppl_1/173.full.pdf

2. Blina P., Dureau-Pournina C., Lassallea R. et al. Outcomes in patients with stable coronary artery disease post myocardial infarction: the HORUS cohort study in the French health insurance and hospital-discharge Database. Fundamental and Clinical Pharmacology 2015; 29 (Suppl. 1): 1-19 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/fcp.12104/abstract

3. Bonaca M., Bhatt D., Cohen M. et al., on behalf of the PEGASUS-TIMI 54 Steering Committee and Investigators. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N Engl J Med 2015;372:1791-1800 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1500857

4. Magnani G., Storey R., Steg G. et al. Efficacy and safety of ticagrelor for long-term secondary prevention of atherothrombotic events in relation to renal function: insights from the PEGASUS-TIMI 54 trial. Eur Heart J. 2016 Jan 21; 37(4):400-8 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/37/4/400.long

5. Bonaca M., Bhatt D., Steg G. et al. Ischaemic risk and efficacy of ticagrelor in relation to time from P2Y12 inhibitor withdrawal in patients with prior myocardial infarction: insights from PEGASUS-TIMI 54. Eur Heart J DOI: http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehv531 ehv531 First published online: 21 October 2015 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/early/2015/10/20/eurheartj.ehv531

6. Mauri L., Kereiakes D., Yeh R. et al. on behalf of the DAPT Study Investigators. Twelve or 30 months of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stents. N Engl J Med 2014; 371:2155-2166 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1409312#t=article

7. Garg P., Galper B., Cohen D. et al. Balancing the risks of bleeding and stent thrombosis: A decision analytic model to compare durations of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stents. Am Heart J 2015; 169:222-233.e5 www.ahjonline.com/article/S0002-8703(14)00661-9/abstract

8. Matteau A., Yeh R., Camenzind E. et al. Balancing long-term risks of ischemic and bleeding complications after percutaneous coronary intervention with drug-eluting stents. Am J Cardiol 2015; 116:686e693 www.ajconline.org/article/S0002-9149(15)01420-4/abstract

9. Ducrocq G., Schulte P., Budaj A. et al. Balancing the risk of ischaemic and bleeding events in ACS. European Heart Journal 2015; 36 (Abstract Supplement), 860861

10. Montalescot G., Brieger D., Dalby A. et al. Duration of dual antiplatelet therapy after coronary stenting. A review of the evidence. J Am Coll Cardiol 2015; 66:832-47 http://content.onlinejacc.org/article.aspx?articleid=2423736