Новости от Американската колегия по кардиология – научни сесии на Американската сърдечна асоциация 2015



01/03/2016

Нови прицелни стойности за артериалното налягане, подходяща кардиопротекция по време на адювантна химиотерапия, сърдечносъдови ползи при прием на антидиабетен медикамент и още много други нови резултати от проучвания бяха представени на Научните сесии на Америкинската сърдечна асоциация (American Heart Association - AHA` 2015) през ноември в Орландо, Флорида (1).

Артериална хипертония

Една от най-дискутираните теми по време на тези сесии, и изобщо в кардиологичните среди в края на 2015 година, беше проучването SPRINT*. Резултатите са публикувани и в New England Journal of Medicine (2) и оспорват приетите досега прицелни стойности на артериалното налягане (АН).

В SPRINT участват 9 300 души на възраст над 50 години, със систолно АН между 130 и 180 mmHg, и с повишен риск за сърдечносъдови събития, но без захарен диабет. Те са рандомизирани на стандартно лечение с прицелно систолно АН <140 mmHg и интензивно лечение, където прицелните стойности за систолното АН са <120 mmHg.

Проследяването е пет години и за този период постигнатите средни стойности на систолното АН са 121.4 mmHg в интензивната група и 136.2 mmHg в стандартната група.

Проучването е спряно преждевременно поради значително по-ниска честота на първичната комбинирана крайна цел в интензивната група - миокарден инфаркт (МИ), друга форма на остър коронарен синдром (ОКС), инсулт, сърдечна недостатъчност (СН) и сърдечносъдова смъртност.

Първичната крайна цел се наблюдава с честота 1.65% при пациенти с интензивно лечение и 2.19% при тези със стандартно лечение - съотношение на риска (HR - hazard ratio) 0.75, 95% доверителен интервал (ДИ) 0.64-0.89 (p<0.001), или относително понижение на риска с 25%!

От индивидуалните компоненти на първичната крайна цел значително се намалява честотата на изява на СН - 1.3% спрямо 2.1% (p= 0.002) и на сърдечносъдовата смъртност - 0.8% спрямо 1.4% (p=0.0005) в интензивната спрямо стандартната група, докато останалите показатели не се повлияват значимо.

Общата смъртност също е редуцирана сигнификантно в групата с по-ниски таргетни стойности за систолното АН: 3.3 спрямо 4.5% (p=0.0003). На фона на интензивно лечение се наблюдава по-висока честота на хипотония, синкоп и ускорена редукция на скоростта на гломерулна филтрация (eGFR).

Резултатите от SPRINT вероятно ще бъдат отразени в бъдещите ръководства за поведение при артериална хипертония (АХ). Въпреки, че за момента няма нови препоръки за прицелни стойности на АН, ние клиницистите разполагаме с убедителни данни, които могат да ни помогнат да подобрим прогнозата при пациентите ни с АХ.

Исхемична болест на сърцето

Резултатите от PEGASUS-TIMI 54 показаха, че при пациенти с преживян МИ на терапия с ацетилсалицилова киселина (ASA), добавянето на ticagrelor носи допълнителни ползи - понижава риска за сърдечносъдова смъртност, МИ или инсулт (3).

PEGASUS-TIMI 54 включва 21 162 участници с анамнеза за МИ от една до три години преди включване, рандомизирани на ticagrelor 90 mg два пъти дневно, ticagrelor 60 mg два пъти дневно или на плацебо. Всички пациенти имат допълнителни рискови фактори като напреднала възраст или диабет. Допълнително е изследвана прогнозата при 15 214 болни, които остават на терапията до края на проследяването.

Първичната крайна цел (сърдечносъдова смъртност, МИ и инсулт) се редуцира съществено на фона на терапия и с двете дози тикагрелор при проследяване от 33 месеца - 7.8% в групата с ticagrelor спрямо 9.0% на фона на плацебо (p=0.004). Това означава, че 83 души трябва да бъдат лекувани, за да се предотврати едно нежелано събитие.

Резултатите остават валидни при изследване в различни подгрупи, включително на фона на бъбречна дисфункция. Общата смъртнот е еднаква между групите. Честотата на кървене е по-висока на фона на ticagrelor в сравнение с плацебо, но интракраниалните кръвоизливи не се повлияват.

Двете дози на ticagrelor показват сходна степен на ефикасност и безопасност. За периода на проследяване 3.3% от болните преустановяват терапия с ticagrelor 90 mg, 3% - терапия с ticagrelor 60 mg и 2.3% спират приема на плацебо. По-малко от една пета от тези участници прекратяват приема на медикамента поради странични ефекти - най-често задух (обикновено лек до умерен) или кървене.

Изводът на изследователите е, че антиагрегантната терапия може да се толерира трудно при стабилните амбулаторни пациенти и по-голямата част от тези, които преустановяват терапия, го правят поради минимални или дори без да са изпитали странични ефекти.

Това подчертава необходимостта от внимателно обяснение на пациентите за ползите от дългосрочната антиагрегантна терапия с цел да се подобри придържането към лечението и съответно - прогнозата.

Ranolazine не подобрява качеството на живот или честотата на стенокардна симптоматика спрямо плацебо при пациенти със стабилна ангина пекторис (САП) и проведена перкутанна коронарна интервенция (РСІ), но с непълна реваскуларизация, показаха резултатите от проучването RIVER-PCI, представени в Орландо и публикувани в списание Circulation (4).

Включени са 2 604 участници със САП и непълна реваскуларизация след РСІ, рандомизирани на ranolazine 1000 mg дневно или плацебо и проследени една година. Честотата на преустановяване на терапията е по-висока на фона на активно лечение. И в двете групи се наблюдава подобрение в качеството на живот и намалена честота на стенокардия след РСІ, но без съществена разлика между тях в степента на подобрение.

Първичната крайна цел (време до настъпване на реваскуларизация или хоспитализация по повод исхемия) не се повлиява значимо от приема на ranolazine. Честотата на вторичните крайни цели (МИ, внезапна сърдечна смърт, значими нежелани сърдечносъдови събития - МАСЕ) остава еднаква в двете изследвани рамена, но транзиторните исхемични атаки са по-чести на фона на активно лечение.

PROACT-4 е също проучване с негативен резултат в областта на исхемичната болест на сърцето (ИБС). То показва, че при пациенти с гръдна болка изследването на тропонин още в линейката (point of care) не променя времето от първия медицински контакт до крайното разрешаване на диагностичния проблем в спешния център в сравнение със стандартното поведение.

При 601 участника с гръдна болка, но без ST елевация или сърдечен арест, се провежда изследване на тропонин на място в линейката (резултат е получен за 38 минути от първия медицински контакт) или по стандартна процедура (138 минути до получаване на резултат).

Първичната крайна цел (времето от първия медицински контакт до крайното разрешаване на диагностичния проблем в спешния център) е 8.9 часа в първата група и 9.1 часа в контролната група - липсва съществена разлика. Вторичната крайна цел (обща смъртност) също не се повлиява.

Проучването IVUS-XPL показа, че ръководенето на РСІ с интраваскуларен ултразвук (IVUS) намалява честотата на МАСЕ при имплантиране на медикамент-излъчващ стент (DES) за дълги коронарни лезии (5).

1 400 участници със САП или ОКС и коронарни лезии >/=28 mm са рандомизирани на IVUS-ръководена или ангиографски-ръководена РСІ и проследени една година. Първичната крайна цел (сърдечна смърт, МИ или реваскуларизация на таргетния съд) се наблюдава с честота 2.9% в първата и 5.8% във втората група (p=0.007).

Отчетените ползи при болни с IVUS-ръководена РСІ са за сметка на понижена честота на реваскуларизация на таргетната лезия.

Проучването DAPT показа, че двойната антиагрегантна терапия (ДААТ) с ASA и аденозин-дифосфат рецепторен антагонист, продължена за 30 месеца след имплантиране на DES или обикновен метален стент (BMS), е свързана с по-ниска честота на тромбоза в стента и повторен МИ, но с по-висока обща смъртност и по-често кървене в сравнение със стандартната продължителност на ДААТ - 12 месеца след имплантиране на DES (6).

Близо 10 000 участници, които една година след РСІ са свободни от смъртност, МИ, инсулт, повторна коронарна реваскуларизация, епизод на значимо кървене и тромбоза в стента, и които спазват предписания режим на ДААТ, са рандомизирани на продължаваща ДААТ за период от общо 30 месеца след РСІ или на плацебо.

В групата с имплантиран DES честотата на МАСЕ 18 месеца след рандомизацията (30 месеца след РСІ) е 4.3% на фона на ДААТ (при две-трети от пациентите ДААТ включва clopidogrel, а при останалата една-трета - prasugrel) и 5.9% в контролната група (p<0.001).

Честотата на всички типове МИ и на тромбоза в стента се понижава при прием на ДААТ, но общата смъртност се повишава, предизвикана основно от увеличаване на не-сърдечносъдовата смъртност. Хеморагичните епизоди са по-чести при пациентите с ДААТ в сравнение с тези на плацебо.

При болните с BMS-PCI честотата на МАСЕ, тромбозата в стента, МИ и смъртността не се различават между двете рамена, но кървенето е по-често на фона на ДААТ.

DAPT е най-голямото до момента проучване за продължителна ДААТ след РСІ и показва, че въпреки ползите по отношение на исхемичните инциденти, цената, която трябва да се плати при продължителна ДААТ е за сметка на повишения хеморагичен риск. Повишената обща смъртност също е притеснителна, като не е ясно дали това е случайна находка или истински биологичен ефект.

Сърдечна недостатъчност

При пациенти със СН, с понижена фракция на изтласкване (ФИ) и повишен риск, рецепторният агонист на глюкагоно-подобния пептид-1 (GLP-1 RA) liraglutide не намалява смъртността и честотата на хоспитализациите, според резултатите от проучването FIGHT (7).

Включени са 300 пациенти (60% от които са с диабет тип 2) с ФИ </=40% и скорошна хоспитализация по повод декомпенсация на СН, рандомизирани на liraglutide или на плацебо, прилагани в допълнение на стандартната терапия за лечение на СН. Първичната крайна цел е комбинацията от смъртност и рехоспитализации. Проследяването е 180 дни.

Не се установява разлика по отношение на първичната крайна цел и отделните й компоненти между групите. В подгрупата с диабет тип 2 (ДТ2) liraglutide води до подобрение на телесното тегло и гликемичния контрол спрямо плацебо.

Tези резултати показват, че liraglutide не трябва да се използва при пациенти с напреднала СН, които нямат ДТ2 (назначаването на този GLP-1 RA не води до допълнителна полза).

При пациенти с ДТ2 и напреднала СН лираглутид не трябва да се прилага с цел подобряване на свързаните със СН крайни резултати. Постиганото от него подобряване на гликемичния контрол при наличието на ДТ2 не е свързано с подобряване на клиничната стабилност или на помпената функция на сърцето при случаите с напреднала СН.

Дългодействащите нитрати не подобряват физическия капацитет при болни със СН с запазена ФИ на лява камера (ЛК), показаха резултатите от проучването NEAT-HfpEF (8). Броят на участниците е 110. Те са рандомизирани на isosorbide mononitrate или на плацебо с титриране на дозата до 120 mg дневно. Проследяването е 12 седмици и проучването е с cross-over дизайн.

Физическият капацитет, оценен с помощта на няколко параметри, не се подобрява на фона на терапия с дългодействащ нитрат. Повече пациенти на активно лечение преустановяват приема на медикамента в сравнение с плацебо, поради странични ефекти.

Проучването SOCRATES-REDUCED установява, че при пациенти със СН, с понижена ФИ на ЛК, vericiguat (разтворим стимулатор на гуанилат циклаза) не води до значимо повлияване на стойностите на N-терминалия pro-В-тип натриуретичен пептид (NT-proBNP). Резултатите са публикувани и в Journal of the American Medical Association (9).

Проучването е от втора фаза, обхваща 456 участници с влошени прояви на хронична СН и понижена ФИ, които са рандомизирани на плацебо или четири различни дози на vericiguat (1.25 mg, 2.5 mg, 5 mg или 10 mg) за 12 седмици.

При проследяването не се установява промяна в стойностите на NT-proBNP в сравнение с плацебо, въпреки че при вторичен анализ авторите съобщават за дозо-зависим отговор спрямо медикамента.

Още едно негативно проучване в сферата на СН: BEAT-HF показа, че телемониторирането след дехоспитализация на болни със СН не понижава честотата на повторните хоспитализации.

То включва 1 437 участници над 50-годишна възраст, хоспитализирани по повод декомпенсация на СН, които при изписването са рандомизирани в интервенционална група с телемониториране (обучение в болницата, телефонни обаждания от медицинска сестра след изписване и домашно телемониториране на тегло, АН, сърдечна честота и симптоми) или на стандартно поведение.

Не се установява разлика между групите в комбинираната честота на хоспитализации в рамките на 180 дни, хоспитализации през първите 30 дни и обща смъртност до 180-ия ден. Единственият показател, който се повлиява положително в резултат на телемониториране, е смъртността през първите 30 дни от рандомизирането (но при проследяване до 180 дни тази зависимост губи своето значение).

Нов медикамент - omecamtiv mecarbil - подобрява контрактилните показатели на ЛК, понижава сърдечната честота и стойностите на NT-proBNP при пациенти със СН и понижена ФИ на ЛК, според предварителни данни от фаза 2 проучването COSMIC-HF.

Omecamtiv е селективен активатор на сърдечния миозин. В изпитването са изпробвани три перорални форми на медикамента в различни дози, всяка в група от по 40 болни, като най-успешната от тях се прилага допълнително при 450 участници в продължение на COSMIC-HF.

Честотата на наблюдаваните странични ефекти е подобна на тази при плацебо. Наблюдава се леко повишение на тропонин І на фона на активно лечение, което води до известна несигурност на този етап на развитието на медикамента.

При болни с рак на гърдата приложението на candesartan към адювантната химиотерапия може да осигури протекция срещу понижението на ФИ на ЛК, показаха резултатите от проучването PRADA.

Включени са 126 жени на възраст от 18 до 70 години с ранна фаза на рак на гърдата, които са рандомизирани на metoprolol succinate (100 mg дневно) спрямо плацебо или на candesartan cilexetil (32 mg дневно) спрямо плацебо за период от 10 до 61 седмици, като допълнение към адювантна химиотерапия - антрациклини с или без transtuzumab и/или лъчетерапия.

Понижението на ФИ е 2.6% на фона на плацебо и 0.8% при прием на кандесартан. Приложението на метопролол не се отразява върху степента на редукция на ФИ на ЛК.

Ако тези ефекти на ангиотензиново инхибиране се потвърдят като трайни и дългосрочни, профилактичната терапия при пациенти с рак на гърдата и адювантна химиотерапия може да стане стандарт на поведение.

Инжектирането на algisyl-LVR (перманентен имплант, състоящ се от алгинат хидрогел и който цели понижаване на стреса на стената на ЛК) в миокарда на болни с напреднала СН (ФИ </=35%) е осъществимо и подобрява функционалния капацитет, според резултатите от проучването AUGMENT-HF.

Включени са 78 пациенти със средна ФИ 26%, които са проследени за една година. Сравнението е спрямо стандартна терапия. В групата с интервенция се наблюдава по-голяма промяна в пиковата кислородна консумация спрямо изхода, увеличение на общото време на натоварване и на изминатото разстояние при шестминутен тест с ходене.

Честотата на странични ефекти е 40% на фона на algisyl-LVR спрямо 26% в плацебо групата, а броят на смъртните случаи се увеличава в интервенционалната група, без разликата да достига статистическа значимост и за двете сравнения.

Периферна артериална болест

Проучването ERASE доказва, че при пациенти с клаудикацио интермитенс, комбинацията от ендоваскуларна реваскуларизация и рехабилитация подобрява физическия капацитет (максималното изминато разстояние) и качеството на живот на първата година след интервенцията (10).

Участниците са 212 и са рандомизирани на ендоваскуларна реваскуларизация + рехабилитация или самостоятелна рехабилитация. Максималното изминато разстояние се увеличава от 264 m до 1501 m в първата група и от 285 m до 1240 m във втората. Значително се повишава също така изминатото без болка разстояние, както и качеството на живот.

Перкутанни интервенции

Броят на "рядко подходящите" перкутанни коронарни интервенции намалява рязко за периода 2010-2014 година, според данни от американски регистър, който включва данни от 2.7 милиона РСІ процедури от 766 болници. Броят на спешните интервенции остава стабилен за периода (около 380 хиляди годишно), докато този на плановите интервенции се понижава от 89 704 през 2010 година до 59 375 през 2014.

Освен това изследователите установяват, че броят на "рядко подходящите" процедури (по-рано класифицирани като неподходящи) намалява с повече от 50% (от 26.2 до 13.3%). Като абсолютен брой тези процедури се редуцират с 64% (от 21 781 до 7 921).

Изпитването CANOA установява, че комбинацията от ASA и clopidogrel понижава в по-голяма степен честотата на новопоявилото се мигренозно главоболие в сравнение със самостоятелното приложение на ASA при пациенти след перкутанно затваряне на междупредсърден септален дефект (ASD) и без предшестваща анамнеза за мигрена (11).

220 участници с проведено перкутанно затваряне на ASD с Amplatzer септален оклудер са рандомизирани на ASA 80 mg + clopidogrel 75 mg дневно за три месеца или на ASA 80 mg + плацебо.

Средният брой дни на месец с мигренозна симптоматика е 0.4 в групата с ASA и clopidogrel спрямо 1.4 в тази на монотерапия с ASA (p=0.035). Новопоявилите се мигренозни атака са с честота 9.5% при болните на комбинирана терапия и 21.8% в контролната група (p=0.031).

Освен доказване на полза от комбинираната терапия с ASA и clopidogrel, проучването потвърждава възникването на новопоявили се мигренозни главоболия след затваряне на ASD.

За момента не е ясно по какъв механизъм затварянето на ASD е свързано с повишен риск за поява на мигрена. Патофизиологията на това заболяване вероятно е различна от тази на хроничната мигрена, свързана с персистиращ форамен овале (PFO).

Сърдечна хирургия

Според резултатите от канадско проучване, публикувано и в New England Journal of Medicine (12), протезирането е с предимство пред пластиката на митрална клапа при пациенти с високостепенна исхемична (функционална) инсуфициенция.

Включени са 251 участници с функционална митрална регургитация, които са рандомизирани на пластика на митралната клапа с анулопластика (с ригиден или полуригиден ринг) или на митрално клапно протезиране (биологична или механична протеза) със съхраняване на хордите. Проследяването е две години.

Индексът на ЛК систолен обем на края на първата година е 55+/-25 ml/m2 в групата с пластика спрямо 61+/-32 ml/m2 в тази с протезиране, без значима разлика в степента на промяна спрямо изходните стойности между двете групи. На края на втората година също не се отчита значима разлика в ЛК геометрия. Смъртността до края на проследяването не се различава между групите.

Умерена или високостепенна митрална инсуфициенция на края на втората година се среща с честота 59% след пластика спрямо 3.8% след протезиране (p<0.001). Честотата на нежеланите събития, свързани със СН, както и с повторни хоспитализации също е по-висока при пациентите с проведена пластика.

Приложението на азотен окис (NO) по време на и след продължителен период на екстракорпорално кръвообръщение редуцира острото бъбречно увреждане, според резултатите от проучването NITRIC.

Включени са 217 участници с нормална предоперативна бъбречна функция, при които се провежда кардиопулмонален байпас. Те са рандомизирани да получат 80 части на милион NO по време на кардиопулмоналния байпас и 24 часа след хирургия, или на стандартно лечение.

Приложението на NO значително намалява честотата на остро бъбречно увреждане от 63 на 50% (р=0.04). Освен това, авторите установяват, че терапията е безопасна.

Антикоагулантна терапия

Две паралелни проучвания ANNEXA-A и ANNEXA-R показват, че andexanet alfa е ефективен антидот за антикоагулантния ефект на инхибиторите на фактор Ха - apixaban и rivaroxaban (13).

Здрави доброволци, при които е прилагат apixaban 5 mg два пъти дневно (n=65) или rivaroxaban 20 mg веднъж дневно (n=70) са рандомизирани на andexanet alfa или на плацебо. Andexanet alfa се прилага като болус или болус/инфузия.

В групата с apixaban анти-фактор Ха активността се понижава с 94% от andexanet alfa болус спрямо 21% с плацебо (p<001). В тази с rivaroxaban andexanet alfa редуцира анти-фактор Ха активността с 92% с вравнение с 18% понижение на фона на плацебо (p<0.01).

Ефектът на антагонизиране се запазва и при приложение на andexanet alfa като болус/инфузия. Не се наблюдават сериозни странични ефекти или тромботични инциденти.

Захарен диабет

Широко обсъждано беше проучването EMPA-REG - то показа, че инхибиторът на натриево-глюкозния ко-транспортер-2 (SGLT-2i) empagliflozin, добавен към стандартната терапия при пациенти с диабет тип 2 (ДТ2) и известно сърдечносъдово заболяване, намалява значимо хоспитализациите по повод СН и сърдечносъдовата смъртност. Резултатите са публикувани и в New England Journal of Medicine (14).

Проучването е мащабно - 7 020 участници, рандомизирани на empagliflozin 10 mg, empagliflozin 25 mg или плацебо. Средният период на проследяване е малко над три години.

Първичната комбинирана крайна цел (сърдечносъдова смъртност, нефатален МИ или инсулт) се понижава с 14% (р=0.04) на фона на активно лечение. Сърдечносъдовата смъртност намалява от 5.9% в контролната група до 3.7% при прием на empagliflozin, (p<0.001).

Общата смъртност и хоспитализациите по повод СН също са значително по-ниски при болните, които приемат empagliflozin, спрямо тези на плацебо. Честотата на МИ и инсулт е еднаква в групите.

EMPA-REG е едно от първите големи проучвания при пациенти с ДТ2, което свързва глюкозо-понижаващ медикамент с подобрение на сърдечносъдовата прогноза, едновременно с благоприятно повлияване на гликемичния контрол във високорискова популация.

В момента се провеждат проучвания с други SGLT-2i, които ще покажат дали този положителен резултат представлява клас-ефект.

* Акроними на клинични проучвания:

RIVER-PCI - Results From the Ranolazine for Incomplete Vessel Revascularization

PROACT-4 - Providing Rapid Out of Hospital Acute Cardiovascular Treatment

IVUS-XPL - Impact of Intravascular Ultrasound Guidance on Outcomes of Xience Prime Stents in Long Lesions

DAPT - Dual Antiplatelet Therapy

FIGHT - Functional Impact of GLP-1 for Heart Failure Treatment

NEAT-HfpEF - Nitrate`s Effect on Activity Tolerance in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction

BEAT-HF - Better Effectiveness After Transition-Heart Failure

PRADA - Prevention of Cardiac Dysfunction During Adjuvant Breast Cancer Therapy

ERASE - Endovascular Revascularization And Supervised Exercise

CANOA - Clopidogrel for the Prevention of New-Onset Migraine Headache Following Transcatheter Closure of Atrial Septal Defects

Използвани източници:

1. http://my.americanheart.org/professional/Sessions/ScientificSessions/Scientific-Sessions_UCM_316900_SubHomePage.jsp

2. The SPRINT Research Group. A randomized trial of intensive versus standard blood-pressure control. N Engl J Med 2015; 373:2103-2116 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1511939

3. Bonaca M., Bhatt D., Cohen M. et al., on behalf of the PEGASUS-TIMI 54 Steering Committee and Investigators. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N Engl J Med 2015;372:1791-1800 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1500857

4. Alexander K., Weisz G., Prather K. et al. Effects of ranolazine on angina and quality of life after percutaneous coronary intervention with incomplete revascularization: results from the ranolazine for incomplete vessel revascularization: (RIVER-PCI) Trial. Circulation 2015;Nov 10 https://circ.ahajournals.org/content/early/2015/11/08/CIRCULATIONAHA.115.019768.full.pdf+html

5. Hong S., Kim B., Shin D. et al., on behalf of the IVUS-XPL Investigators. Effect of intravascular ultrasound-guided vs angiography-guided everolimus-eluting stent implantation: the IVUS-XPL randomized clinical trial. JAMA. 2015; 314(20):2155-2163 http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=2469205

6. Hermiller J., Krucoff M., Kereiakes D. et al., on behalf of the Dual Antiplatelet Therapy (DAPT) study investigators. Benefits and risks of extended dual antiplatelet therapy after everolimus-eluting stents. JACC Cardiovasc Interv 2015;Oct 11 http://jaccinter.acc.org/Intervention_Document/Benefits_Risks_Extended_DAPT_%2015-1275.pdf

7. Margulies K., Anstrom K., Redfield M. et al. A randomized trial of liraglutide for high-risk heart failure patients with reduced ejection fraction (FIGHT). American Heart Association 2015 Scientific Sessions; November 8, 2015; Orlando, Florida. Abstract 20102

8. Redfield M., Anstrom K., Levine J. et al. Isosorbide mononitrate in heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2015; 373:2314-232 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1510774

9. Gheorghiade M., Greene S., Butler J. et al. Effect of vericiguat, a soluble guanylate cyclase stimulator, on natriuretic peptide levels in patients with worsening chronic heart failure and reduced ejection fraction: The SOCRATES-REDUCED randomized trial. JAMA. 2015; 314(21):2251-2262 http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=2469195&resultClick=3

10. Fakhry F., Spronk S., van der Laan L. et al. Endovascular revascularization and supervised exercise for peripheral artery disease and intermittent claudication: a randomized clinical trial. JAMA 2015; 3141:1936-1944 http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=2468892

11. Rodes-Cabau J., Horlick E., Ibrahim R. et al. Effect of clopidogrel and aspirin vs aspirin alone on migraine headaches after transcatheter atrial septal defect closure: The CANOA randomized clinical trial. JAMA 2015; 314(20):2147-2154 http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=2469193

12. Goldstein D., Moskowitz A., Gelijns A. et al., on behalf of the CTSN. Two-year outcomes of surgical treatment of severe ischemic mitral regurgitation. N Engl J Med 2015;Nov 9 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1512913

13. Siegal D., Curnutte J., Connolly S. et al. Andexanet alfa for the reversal of factor xa inhibitor activity. N Engl J Med 2015; 373:2413-2424 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1510991

14. Zinman B., Wanner C., Lachin J. et al., on behalf of the EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373:2117-2128 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1504720

15. Jagsi R., Biga C., Poppas A. et al. Work activities and compensation of male and female cardiologists. J Am Coll Cardiol. 2015 http://content.onlinejacc.org/article.aspx?articleid=2468850&resultClick=3

16. Nichol G., Leroux B., Wang H. et al. Trial of continuous or interrupted chest compressions during CPR. N Engl J Med 2015; 373:2203-2214 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1509139#t=abstract