Кога да лекуваме хиперурикемията при пациенти със сърдечносъдови заболявания?

Стойностите на серумната пикочна киселина (ПК) може да са повишени при редица сърдечносъдови състояния и заболявания и да са част от патогенетичните механизми в тези случаи, благодарение на предизвикания оксидативен стрес и ендотелна дисфункция. Повлияването на хиперурикемията с инхибитори на ксантиноксидазата носи допълнитени ползи при много от пациентите със сърдечносъдови заболявания.

Значение на хиперурикемията

Хиперурикемия се дефинира при стойности на ПК >360 mcmol/l за жените и >420 mcmol/l за мъжете. Тя се среща около 10 пъти по-често в сравнение с подаграта като се увеличава с напредване на възрастта, наблюдава се с по-висока честота в развитите отколкото в развиващите се страни (свързано с начина на живот и хранене) и засяга четири пъти по-често мъжете в сравнение с жените (1).

Средното ниво на ПК при мъжете през 1920 година е било 210 mсmol/l, а през 1970 година - 360-390 mcmol/l. При жените тези стойности са с 30-60 mcmol/l по-ниски, поради урикозуричния ефект на естрогените (2).

Има връзка между някои сърдечносъдови състояния и рискови фактори, и повишените стойности на ПК (3):

- Артериална хипертония (АХ) и пре-хипертония

- Хронично бъбречно заболяване (ХБЗ), включително понижена скорост на гломерулната филтрация и микроалбуминурия

- Метаболитен синдром (МетС), съчетаващ абдоминално затлъстяване, инсулинова резистентност, хипертриглицеридемия, ниски стойности на холестерола в липопротеините с висока плътност (HDL-C), повишена гликемия на гладно и/или нарушен глюкозен толеранс

- Обструктивна сънна апнея

- Исхемична болест на сърцето (ИБС)

- Мозъчносъдова болест

- Периферна артериална болест

- Ендотелна дисфункция

- Оксидативен стрес

- Прееклампсия

- Мъжки пол, при жените - постменопаузално състояние

Повишението на серумната или интрацелуларната ПК може да се дължи на увеличен внос с храната (прием на пурини или фруктоза), на обмен на нуклеотиди или разграждане на протеини, както и на намалена бъбречна или интестинална екскреция.

Увеличената ПК в клетката предизвиква по директен и индиректен път оксидативен стрес с натрупване на реактивни кислородни радикали, което води до промени в митохондриите, нарушава метаболизма на азотен окис (NO) в ендотелните клетки, активира ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС) и понижава нивата на ендотелин.

Последиците на тези процеси са развитие на системна и ренална вазоконстрикция, ендотелна дисфункция, повишена артериална ригидност, АХ, бъбречно заболяване и ускорено развитие на атеросклероза.

Освен това, корелацията между нивото на ПК и сърдечносъдовите заболявания е валидна не само при стойности над референтните граници (>360 mcmol/l за жените и >420 mcmol/l за мъжете), но и при случаите, преценявани като норма, от 310 до 330 mcmol/l (4).

Пикочна киселина и артериална хипертония

Повишените стойности на ПК предсказват възникването на АХ. Увеличение на ПК се наблюдава при 25-60% от пациентите с нелекувана АХ и при близо 90% от младежите със скорошна есенциална хипертония. Понижението на стойностите на ПК с ксантин-оксидазни инхибитори (КОИ) предизвиква намаление на артериалното налягане (АН) при възрастни със скорошна АХ (3).

При 30 пациенти с АХ и хиперурикемия (ПК >360 mcmol/l) приложението на allopurinol 200 mg два пъти дневно за четири седмици води до значително по-добър контрол на систолното и диастолно АН (5).

Пикочна киселина и хронично бъбречно заболяване

Италианско проучване изследва честотата на изява на ХБЗ при 1 449 пациенти с диабет тип 2 (ДТ2) и запазена бъбречна функция (дефинирана като скорост на гломерулната филтрация - eGFR >60/ml/1.73m2) според стойностите на серумната ПК (6).

Проследяването е петгодишно. Високи стойности на ПК се дефинират като >416 mcmol/l при мъжете и >387 mcmol/l при жените. Честотата на изява на ХБЗ в рамките на пет години е 11% в групата с нормална ПК и близо 30% на фона на повишена ПК (p<0.001).

Пикочна киселина, ендотелна функция и метаболитен синдром

Хиперурикемията е свързана с повишен оксидативен стрес, което води до развитие на ендотелна дисфункция. Тя, от своя страна, предизвиква инсулинова резистентност и хиперинсулинемия, основни компоненти на МетС.

Ендотелната дисфункция и повишените инсулинови нива увеличават уратната реабсорбция в бъбрека, с резултат - допълнително увеличение на серумната ПК и завъртане на порочен кръг.

При 2 732 здрави мъже без сърдечносъдово заболяване ендотелната функция, оценена чрез кръвоток-медиирана вазодилатация (FMD - flow-mediated dilatation), показва връзка със стойностите на ПК, като тази връзка се модулира в зависимост от наличието на МетС (7).

При липсата на МетС, дори и леката хиперурикемия води до ендотелна дисфункция, докато на фона на МетС, единствено изразеното повишение на ПК е свързано с допълнително влошаване на ендотелната функция (повижение на FMD), която е увредена, в сравнение с групата без МетС, дори и при липса на хиперурикемия.

Пикочната киселина като предиктор на сърдечносъдова заболеваемост и обща смъртност

Мета-анализ на девет проучвания с 165 922 участници показва, че рискът за сърдечносъдова смъртност е 37% по-висок в групата с хиперурикемия в сравнение с тази с нормални стойности на ПК (съотношение на риска 1.37, 95% доверителен интервал: 1.19-1.57, р=0.013) (8). Авторите установяват и повишение на общата смъртност с 24% на фона на увеличена ПК, но тази зависимост е валидна единствено при мъжете.

В различни проучвания е доказано, че повишените стойности на серумната ПК са независим предсказващ фактор за сърдечносъдова и обща смъртност при пациентите с ДТ2, дори и след отчитане влиянието на фактори като възраст, пол, стандартни рискови фактори, терапия (9, 10).

Лечение на хиперурикемията

Според препоръките на ревматологичните дружества най-добрата терапевтична възможност за лечение на хиперурикемия е инхибицията на ксантиноксидазата (11). Лечение с ксантиноксидазни инхибитори (КОИ) - аllopurinol или febuxostat, се препоръчва като първа линия фармакологично уратопонижаващо лечение при подагра.

Диетата и промените в начина на живот сами по себе си са с незадоволителни ефекти за понижаване на серумната ПК. Началната доза на allopurinol не трябва да надвишава 100 mg/дневно и трябва да се намали при леко или умерено ХБЗ, последвано от постепенно титриране на поддържащата доза, достигайки до 300 mg/дневно, дори при ХБЗ.

Лечението на пациенти с хиперурикемия и повишен сърдечносъдов риск с allopurinol 300 mg дневно за три месеца води до подобрение на ендотелната функция (повишение на стойностите на FMD), като степента на подобрение корелира с нивото на понижение на ПК (12). В контролната група без хиперурикемия приложението на allopurinol не води до намаляване на ПК, нито до повишение на FMD.

При болни с МетС, приложението на allopurinol за един месец води до значително повишение на FMD (подобрение на ендотелната функция), каквото не се наблюдава на фона на плацебо (13).

Доказано е, макар и в неголяма група пациенти, че дори на фона на сърдечна недостатъчност (СН) приемът на allopurinol 300 mg дневно за един месец е свързан със значително по-голямо подобрение на ендотелната функция и понижение на оксидативния стрес в сравнение с плацебо (14).

Тъй като ендотелната дисфункция е водещ патофизиологичен механизъм при редица патологични състояния като АХ, ИБС, СН, МетС, ДТ2, ХБЗ, то съществува вероятността приемът на allopurinol да е от полза и да намалява сърдечносъдовите инциденти в тези случаи, подобрявайки нарушената функция на ендотела.

Изводите за клиничната практика:

Лечението на хиперурикемията би било от полза при пациенти с:

- повишен сърдечносъдов риск - подобрява се ендотелната функция

- АХ - допълнително понижение на АН

- МетС - подобрение на ендотелната функция

- ХБЗ - намалява прогресията на бъбречното увреждане

- СН - повишение на стойностите на кръвоток-медиираната дилатация

Доц. д-р Яна СИМОВА, д.

Национална кардиологична болница

Използвани източници:

1. Trifiro G., Morabito P., Cavagnae L. t al. Epidemiology of gout and hyperuricaemia in Italy during the years 2005-2009: a nationwide population-based study. Ann Rheum Dis, 2012 doi:10.1136/annrheumdis-2011-201254 http://ard.bmj.com/content/early/2012/06/25/annrheumdis-2011-201254.abstract

2. Krishnan E. BMJ Open 2012; 2:e000282 doi:10.1136/bmjopen-2011-000282 http://bmjopen.bmj.com/content/2/1/e000282.abstract

3. Feig D., Kang D., Johnson Rl. Uric Acid and Cardiovascular RiskN Engl J Med 2008; 359:1811-1821 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra0800885

4. Stack A., Hanley A., Casserly L. et al. Independent and conjoint associations of gout and hyperuricaemia with total and cardiovascular mortality. QJM 2013; 106(7):647-58 http://qjmed.oxfordjournals.org/content/106/7/647.long

5. Feig D., Soletsky B., Johnson R. Effect of allopurinol on blood pressure of adolescents with newly diagnosed essential hypertension: a randomized trial.. JAMA.2008; 300(8):924-932 http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=182461

6. Zoppini G., Targher G., Chonchol M. et al. Serum uric acid levels and incident chronic kidney disease in patients with type 2 diabetes and preserved kidney function. Dia Care 2012;35:99-104 http://care.diabetesjournals.org/content/35/1/99.full.pdf

7. Tomiyama H., Higashi Y., Takase B. et al. Relationships among hyperuricemia, metabolic syndrome, and endothelial function.. Am J Hypertens. 2011;24(7):770-4 http://ajh.oxfordjournals.org/content/24/7/770.abstract

8. Zhao G., Huang L., Song M.et al. Baseline serum uric acid level as a predictor of cardiovascular disease related mortality and all-cause mortality: a meta-analysis of prospective studies. Atherosclerosis 2013; 231(1):61-8 www.atherosclerosis-journal.com/article/S0021-9150(13)00499-1/abstract

9. Ioachimescu A., Brennan D., Hoar B. et al. Serum uric acid, mortality and glucose control in patients with Type 2 diabetes mellitus: a PreCIS database study. Diabet Med. 2007; 24(12):1369-74 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1464-5491.2007.02302.x/abstract

10. Zoppini G., Targher G., Negri C. et al. Elevated serum uric acid concentrations independently predict cardiovascular mortality in type 2 diabetic patients. Diabetes Care 32:1716-1720, 2009 http://care.diabetesjournals.org/content/32/9/1716.full.pdf

11. Khanna D., Khanna P., FitzGerald J. et al. American College of Rheumatology 2012 Giudelines for management of Gout. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012; 64(10): 1447-1461 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/acr.21773/abstract

12. Mercuro G., Vitale C., Cerquetani E.et al. Effect of hyperuricemia upon endothelial function in patients at increased cardiovascular risk. Am J Cardiol. 2004 ; 94(7):932-5 www.ajconline.org/article/S0002-9149(04)00949-X/abstract

13. Yiginer O., Ozcelik F., Inanc T. et al. Allopurinol improves endothelial function and reduces oxidant-inflammatory enzyme of myeloperoxidase in metabolic syndrome. Clin Res Cardiol. 2008; 97(5):334-40 http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00392-007-0636-3

14. Farquharson C., Butler R., Hill A. et al. Allopurinol improves endothelial dysfunction in chronic heart failure. Circulation. 2002; 106(2):221-6 http://circ.ahajournals.org/content/106/2/221.long