Избор на бримков диуретик на фона на сърдечна недостатъчност



01/03/2016

Бримковите диуретици играят водеща роля за повлияване на симптоматиката при пациенти със сърдечна недостатъчност (СН). Към момента липсват препоръки за избор на бримков диуретик и най-често се прилага furosemide, въпреки че съществуват фармакологични различия в полза на torasemide (1).

В сравнение с furosemide, torasemide подобрява сурогатните маркери на тежестта на СН, като функция на лява камера (ЛК), плазмената концентрация на мозъчния натриуретичен пептид (BNP) и функционалния клас (ФК), и намалява честотата на хоспитализациите, рехоспитализациите и смъртността. Тези ефекти вероятно се дължат на положителното повлияване на torasemide върху ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС).

Сърдечна недостатъчност и диуретична терапия

По-голяма част от разходите за лечение на СН се дължат на хоспитализации по повод остра декомпенсация на СН (ОДСН). Освен разходите, хоспитализациите са свързани със значително влошаване на прогнозата - 30-дневната, едно- и пет-годишната смъртност са съответно 10, 22 и 42% (2).

Бримковите диуретици са основен клас медикаменти за повлияване на симптомите при пациенти със СН. Те имат две ключови роли: да осигурят еуволемия за болните с хронична СН и да постигнат деконгестия на фона на ОДСН (3).

Адекватната деконгестия при болни с ОДСН не винаги е лесно постижима, поради неадекватно дозиране, диуретична резистентност и коморбидности, като бъбречна дисфункция (4).

Дори след агресивна диуретична терапия при много пациенти симптомите на конгестия персистират при изписване (5). В тези случаи се увеличава не само честотата на рехоспитализации, но и смъртността (6).

Фармакология

Бримковите диуретици инхибират Na/2Cl/K котранспортер в дебелото асцендентно рамо на бримката на Хенле в гломерулния нефрон, като по този начин увеличават екскрецията на натрий и хлор с урината, а оттам - и диурезата.

Три бримкови диуретика се използват при пациентите със СН - furosemide, torasemide и bumetanide. Torasemide и bumetanide имат постоянна бионаличност от 80 до 100%, докато бионаличността на furosemide варира в широки граници - от 10 до 100%.

При torasemide бионаличността остава >90% при болни с бъбречна дисфункция, чернодробна цироза и СН и, за разлика от останалите два диуретика, не се влияе от приема на храна (7).

Отокът на чревната стена, резултат на венозна конгестия на фона на СН, се приема за основен фактор, отговорен за вариабилния ефект на furosemide. Това състояние, обаче, не влияе върху ефектите на torasemide, чиято бионаличност остава постоянна, независимо от тежестта на симптомите на СН (7).

Бързината на настъпване на ефекта не са различава съществено между отделните бримкови диуретици, но времето на полуживот (показател за продължителността на въздействие) на torasemide (три и половина часа) е значително по-дълго от това на furosemide (два часа) и на bumetanide (един час).

Ренин-ангиотензин-алдостероновата система

РААС регулира вътресъдовия обем и тъканното възстановяване чрез активиране на възпалителни и пролиферативни механизми. Ангиотензин (АТ) ІІ стимулира камерното ремоделиране, миокардна хипертрофия, системна вазоконстрикция, растеж на съдовите гладкомускулни клетки, оксидативен стрес и активира синтеза и секрецията на алдостерон от надбъбречните жлези (8).

Алдостеронът, от своя страна, активира процесите на възпаление, фиброза, хипертрофия, апоптоза и води до задръжка на натрий, екскреция на калий, ендотелна дисфункция, активиране на цитокини и реактивни кислородни радикали (9).

Хроничното активиране на РААС, на фона на СН, води до патологично ремоделиране и дисфункция на ЛК. Това е причина РААС инхибиторите да се препоръчват за приложение при всички пациенти със СН и понижена систолна функция на ЛК (3). Терапията с бримкови диуретици активира РААС, въпреки че не всички диуретици са еднакви в това отношение.

В експериментални проучвания torasemide, в сравнение с останалите бримкови диуретици, има по-дълготраен диуретичен ефект и по-ниска степен на калиева екскреция с урината, като наподобява по този начин ефектите, получавани при алдостероновата блокада (10).

Тези данни провокираха допълнителни изследвания за потенциалната алдостерон-антагонистична активност на torasemide, които установиха (отново в експериментален модел), че torasemide, но не и furosemide, инхибира по дозозависим начин свързването на алдостерон към неговите рецептори и също директно инхибира алдостероновата секреция (11).

Едно от първите проучвания при хора, изследващо РААС активността при прием на torasemide спрямо furosemide, измерва алдостероновите нива и плазмената активна ренинова концентрация при 50 болни със СН ІІ-ІІІ ФК по NYHA и ФИ на ЛК </=45% (12).

В него приемът на torasemide е свързан с промени в алдостероновите нива и плазмената активна ренинова концентрация, подобни на тези при прием на spironolactone, което показва че основният механизъм на блокиране на РААС от страна на torasemide на фона на СН е инхибирането на алдостероновите рецептори.

Допълнително, torasemide подобрява клиничните маркери за тежест на СН - намалява стойностите на BNP и повлиява благоприятно ехокардиографските белези за ЛК функция в сравнение с furosemide. Последните ефекти са подобни на наблюдаваните при прием на spironolactone и вероятно се дължат на директно инхибиране на миокардните алдостеронови рецептори.

Повечето от данните за потенциалните ефекти на torasemide върху РААС инхибирането се фокусират върху алдостероновата модулация, но съществуват факти за вероятни ползи чрез повлияване на АТ ІІ. Установено е, че torasemide инхибира ефектите на АТ ІІ върху протеиновия синтез, докато за furosemide липсват подобни ефекти (13).

Сърдечна фиброза

В проучване с 39 участници със СН ІІ-ІV ФК по NYHA и ФИ между 38 и 44% бе установено, че 8-месечното лечение с torasemide 10-20 mg дневно води до по-ниско съдържание на колаген в миокарда при септална биопсия в сравнение с приема на furosemide 20-40 mg дневно (14). Тези данни потвърждават антифибротичните ефекти на torasemide, медиирани чрез инхибиране на алдостерон.

Клинични ефекти

По-ранните клинични проучвания, сравняващи torasemide и furosemide, се фокусират основно върху диуретичния ефект и установяват, че болните, които приемат torasemide, са с по-мощен диуретичен отговор и по-изразена загуба на тегло в сравнение с тези на furosemide (15).

Проспективно многоцентрово проучване с 237 участници със СН, рандомизирани на torasemide или furosemide, установи предимства в групата с torasemide по отношение на качеството на живот и ФК по NYHA (16).

Допълнително бе установено, че torasemide повлиява по-добре умората, води до понижение на теледиастолните размери и обеми на ЛК, до редукция на нивата на BNP и подобрение на симпатиковата нервна активност в сравнение с furosemide.

Данни за заболеваемост и смъртност

Проучването TORIC* не е рандомизирано, а е замислено като постмаркетингово наблюдение за безопасност и поносимост. Въпреки това то установи, че torasemide понижава смъртността в сравнение с furosemide (17).

Този резултат предизвиква провеждане на допълнителен анализ на данните, в който са включени само пациенти с поне една проследяваща визита (1 377 души). При тях приемът на torasemide е свързан с 52% редукция на общата и 60% на сърдечносъдовата смъртност, както и значително подобрение на функционалния клас.

Едно от първите рандомизирани клинични проучвания, което сравнява заболеваемост и смъртност при пациенти със СН с прием на torasemide или furosemide, е с отворен дизайн и включва 234 участници (18). Авторите установяват, че в групата с torasemide има по-малко повторни хоспитализации по повод СН и общата смъртност е понижена.

В друго изпитване, сравняващо ефектите на torasemide и furosemide, с 9-месечно проследяване и 237 участници, отново се доказва понижение на честотата на хоспитализации по повод СН и други сърдечносъдови причини в полза на torasemide, но общата смъртност не се различава между двете групи (19).

Скорошен мета-анализ на съществуващите до момента данни показва тенденция към подобрение на функционалния клас, както и понижение на общата смъртност при лечение с torasemide в сравнение с furosemide (20).

Изводите за клиничната практика:

- Съществуват възможности терапията при пациенти със СН да бъде подобрена, така че да се намали честотата на хоспитализациите и да се редуцира смъртността

- В настоящите клинични ръководства за поведение при СН се препоръчва приложение на бримков диуретик, но не са дадени конкретни указания за избор на медикамент

- Най-често използваният бримков диуретик все още е furosemide, вероятно в резултат на затвърден дългогодишен навик и терапевтична инерция

- Torasemide е с по-добра бионаличност от furosemide и има по-дълъг полуживот

- Част от ефектите на torasemide наподобяват тези, получени с алдостеронова блокада: намалена калиуреза, инхибиране на алдостероновия рецептор и на ефектите на АТ ІІ, понижение на степента на миокардна фиброза. Подобни ефекти не се наблюдават при прием на furosemide

- В сравнение с furosemide, torasemide води до по-голямо подобрение във функционалния клас, подобрява ЛК функция, понижава честотата на хоспитализациите и редуцира смъртността (последният ефект е наличен в някои, но не във всички проучвания, сравняващи прогностичните ефекти на torasemide и furosemide)

Доц. д-р Яна СИМОВА, д.

Национална кардиологична болница

* TORIC - TOrasemide In Congestive Heart Failure

Използвани източници:

1. Buggey J., Mentz R., Pitt B. et al. A reappraisal of loop diuretic choice in heart failure patients. Am Heart J 2015; 169:323-33 www.ahjonline.com/article/S0002-8703(14)00746-7/abstract

2. Go A., Mozaffarian D., Roger V. et al. Heart disease and stroke statistics-2014 update: a report from the American Heart Association. Circulation 2014;129:e28-292 http://circ.ahajournals.org/content/129/3/e28.full.pdf

3. Yancy C., Jessup M., Bozkurt B. et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2013; 62:e147-239 http://content.onlinejacc.org/article.aspx?articleid=1695825

4. Felker G., Mentz R. Diuretics and ultrafiltration in acute decompensated heart failure. J Am Coll Cardiol 2012; 59:2145-53 www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109712011709

5. Lala A., Vader J., Dunlay S. et al. A two-symptom congestion score in relation to outcomes after discharge with acute decompensated heart failure. J Card Fail 2013; 19:S39 www.onlinejcf.com/article/S1071-9164(13)00320-5/abstract

6. Ambrosy A., Pang P., Khan S. et al. Clinical course and predictive value of congestion during hospitalization in patients admitted for worsening signs and symptoms of heart failure with reduced ejection fraction: findings from the EVEREST trial. Eur Heart J 2013;34:835-43 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/34/11/835

7. Sica D. Pharmacotherapy in congestive heart failure: drug absorption in the management of congestive heart failure: loop diuretics. Congest Heart Fail 2003; 9:287-92 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1527-5299.2003.02399.x/full

8. Dell`Italia L. Translational success stories: angiotensin receptor 1antagonists in heart failure. Circ Res 2011;109:437-52 http://circres.ahajournals.org/content/109/4/437

9. He B., Anderson M. Aldosterone and cardiovascular disease: the heart of the matter. Trends Endocrinol Metab 2013;24:21-30 www.cell.com/trends/endocrinology-metabolism/abstract/S1043-2760(12)00164-6

10. McCurley J., Hanlon S., Wei S. et al. Furosemide and the progression of left ventricular dysfunction in experimental heart failure. J Am Coll Cardiol 2004;44:1301-7 www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109704013208

11. Gravez B., Tarjus A., Jimenez-Canino R. et al. The diuretic torasemide does not prevent aldosterone-mediated mineralocorticoid receptor activation in cardiomyocytes. PLoS One 2013;8(9):1-8 http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0073737

12. Yamato M., Sasaki T., Honda K., et al. Effects of torasemide on left ventricular function and neurohumoral factors in patients with chronic heart failure. Circ J 2003;67:384-90

13. Muniz P., Fortuno A., Zalba G. et al. Effects of loop diuretics on angiotensin II-stimulated vascular smooth muscle cell growth. Nephrol Dial Transplant 2001;16(Suppl 1):14-7 http://ndt.oxfordjournals.org/content/16/suppl_1/14

14. Lopez B., Querejeta R., Gonzalez A. et al. Effects of loop diuretics on myocardial fibrosis and collagen type I turnover in chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2004;43:2028-35 www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109704004814

15. Murray M., Deer M., Ferguson J. et al. Open-label randomized trial of torsemide compared with furosemide therapy for patients with heart failure. Am J Med 2001;111:513-20 www.amjmed.com/article/S0002-9343(01)00903-2/abstract

16. Muller K., Gamba G., Jaquet F. et al. Torasemide vs. furosemide in primary care patients with chronic heart failure NYHA II to IV - efficacy and quality of life. Eur J Heart Fail 2003;5:793-801 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1016/S1388-9842(03)00150-8/full

17. Cosin J., Diez J., investigators T. Torasemide in chronic heart failure: results of the TORIC study. Eur J Heart Fail 2002;4:507-13 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1016/S1388-9842(02)00122-8/full

18. Murray M., Deer M., Ferguson J. et al. Open-label randomized trial of torsemide compared with furosemide therapy for patients with heart failure. Am J Med 2001; 111:513-20 www.amjmed.com/article/S0002-9343(01)00903-2/abstract

19. Muller K., Gamba G., Jaquet F. et al. Torasemide vs. furosemide in primary care patients with chronic heart failure NYHA II to IV- efficacy and quality of life. Eur J Heart Fail 2003; 5:793-801 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1016/S1388-9842(03)00150-8/full

20. Bikdeli B., Strait K., Dharmarajan K. et al. Dominance of furosemide for loop diuretic therapy in heart failure: time to revisit the alternatives? J Am Coll Cardiol 2013; 61:1549-50 www.sciencedirect.com/science/article/pii/S073510971300483X