Ползи от добавянето на ezetimibe към терапията със статин



01/11/2015

Комбинираната антилипемична терапия със статин и ezetimibe води до допълнително понижение на стойностите на холестерола в липопротеините с ниска плътност (LDL-C), повлиява благоприятно маркерите на възпалението и намалява обема на атеросклеротичната плака.

Въведение

Статините понижават значително стойностите на LDL-C, но освен това проявяват плейоморфни ефекти и потискат възпалителната реакция - техният прием е свързан с редукция на стойностите на високочувствителния С-реактивен протеин (hs-CRP).

Проспективен анализ на проучването IMPROVE-IT TIMI 22* при пациенти с остър коронарен синдром (ОКС) установява, че дългосрочната прогноза е най-добра тогава, когато благодарение на антилипемичната терапия се постигне понижение както на LDL-C, така и на hsCRP (1).

Това се потвърждава и в проучвания, свързани с първична профилактика: JUPITER доказва ползи от приложението на статин дори и при хора с нормални стойности на LDL-C, но високи нива на hsCRP (2). Следователно, както при първична, така и при вторична профилактика, най-добра е прогнозата в популация с ниски стойности едновременно за LDL-C и hsCRP.

Комбинирана антилипемична терапия

Дали, обаче, не-статиновата липидопонижаваща терапия би могла също да добави ползи от едновременното понижение на LDL-C и hsCRP? В проучването IMPROVE-IT инхибиторът на холестероловата абсорбция ezetimibe се добавя към simvastatin и позволява да се отговори на този въпрос (3).

IMPROVE-IT е мащабно клинично изпитване с повече от 18 000 участници, стабилизирани след ОКС и рандомизирани на simvastatin или на комбинацията ezetimibe/simvastatin, и със седемгодишно проследяване.

В предварително специфицирания поданализ, който изследва прогнозата в зависимост от това дали са постигнати стойности на LDL-C <1.8 mmol/l и на hsCRP <2 mg/l, са включени над 15 000 пациенти.

39% от тях постигат двойния таргет на края на първия месец от началото на терапията, 14 и 33% достигат само до прицелните стойности съответно за hsCRP и LDL-C, и 14% не успяват да постигнат нито една от зададените цели на терапията.

При наличие едновременно на изразен антилипемичен и противовъзпалителен ефект, честотата на първичната крайна цел (сърдечносъдова смърт, коронарен инцидент или инсулт) се понижава значително в сравнение със случаите, когато нито един от ефектите не е изявен.

По-голям процент от пациентите на комбинирана терапия ezetimibe/simvastatin постигат двойния таргет в сравнение с тези на монотерапия. Но връзката между постигнатия двоен таргет и прогнозата остава еднаква, независимо от конкретното лечение.

Статините имат свойството да стабилизират атеросклеротичните плаки, което също може да се отнесе към техните плейотропни ефекти. Дали комбинирането на статин с ezetimibe би имало допълнителен положителен ефект върху плаките, изследва проучването PRECISE-IVUS* (4).

202 участници, с проведена перкутанна коронарна интервенция (РСІ), са рандомизирани на atorvastatin монотерапия или комбинация ezetimibe + atorvastatin. Дозата на ezetimibe е 10 mg, а тази на atorvastatin се титрира до достигане на LDL-C <1.8 mmol/l. Изходно и между 9 и 12 месеца от рандомизацията се провежда волуметричен анализ на коронарните плаки чрез интраваскуларен ултразвук (IVUS).

На фона на комбинираната терапия atorvastatin/ezetimibe, стойностите на LDL-C са по-ниски, абсолютната промяна в обема на плаката е по-изразена, въпреки че относителната промяна не се различава между групите и процентът пациенти, при които се наблюдава регресия на плаките, е по-голям в сравнение с групата на монотерапия с atorvastatin.

Друго проучване с подобен дизайн (5) изследва ефекта на комбинираната терапия rosuvastatin 5 mg + ezetimibe 10 mg спрямо rosuvastatin 5 mg монотерапия при 51 болни със стабилна ИБС, при които се провежда РСІ. С помощта на IVUS се анализира обемът на различна от таргетната коронарна атеросклеротична плака изходно и шест месеца след иницииране на терапията.

Комбинираната терапия е свързана с по-голямо понижение на LDL-C. Обема на атеросклеротичната плака също показва по-висок процент на промяна спрямо изхода, но тази разлика е с гранична статистическа значимост.

Допълнителна полза от комбинираната терапия статин и ezetimibe е понижението на честотата на изява на катаракта, показаха резултатите от проучването SEAS* с 1 873 участници с асимптомна аортна стеноза, без анамнеза за захарен диабет, исхемична болест на сърцето (ИБС) и други сериозни придружаващи заболявания (6).

Те са рандомизирани на simvastatin 40 mg + ezetimibe 10 mg или на плацебо и проследени за среден период от 4.3 години. Първичната крайна цел на проучването е изява на катаракта.

След отчитане на влиянието на различни потенциално въздействащи фактори, комбинираната терапия simvastatin/ezetimibe е свързана с 44% относителна редукция на риска за поява на катаракта. Допълнителен анализ установява, че честотата на изява на катаракта е толкова по-ниска, колкото по-изразена е редукцията в стойностите на LDL-C.

Сравнението на комбинацията rosuvastatin 10 или 20 mg + ezetimibe 10 mg със simvastatin 40 или 80 mg + ezetimibe 10 mg в проучването GRAVITAS* показа, че комбинацията с розувастатин понижава в значително по-голяма степен стойностите на LDL-C и на други атерогенни липиди в сравнение с терапията симвастатин + езетимиб (7).

Проучването ACTE* изследва 440 участници с умерено висок или висок риск за ИБС, които са проследени за шест седмици. Установява се, че добавянето на ezetimibe 10 mg към rosuvastatin 5 или 10 mg води до по-голямо понижение на LDL-C и по-висок процент на постигане на таргетните стойности в сравнение с удвояването на дозата на rosuvastatin от 5 на 10 mg или от 10 на 20 mg (8).

Фиксирани комбинации и комплайънс към терапията

Пациентите, които приемат антилипемична терапия, обикновено лекуват медикаментозно и редица други съпътстващи заболявания. Това създава предпоставка за значително усложняване на терапевтичния режим, с прием на голям брой таблетки в различно време в денонощието.

Повечето от проучванията в кардиологията, които разглеждат ползите от комбинираната в една таблетка терапия, са в областта на артериалната хипертония. Мета-анализ на рандомизирани клинични изпитвания, сравняващи приложението на фиксирани в една таблетка медикаменти и съответните им свободни комбинации, показва подобрение с 21% на комплайънса на фона на фиксираната комбинирана терапия (9).

Може да се предположи, че тогава, когато комбинираната антилипемична терапия е индицираната, приложението на фиксирана комбинация от ezetimibe и статин би подобрило комплайънса на пациентите и степента на придържане към терапията, което от своя страна би довело до положително повлияване върху дългосрочната прогноза.

Изводите за клиничната практика:

- Ползата от антилипемичната терапия е по-голяма тогава, когато се постигне едновременно понижение на LDL-C и hsCRP

- Комбинирането на терапията със статин с добавяне на ezetimibe позволява по-голям процент пациенти да постигнат прицелните стойности за LDL-C и hsCRP

- При използване на терапия ezetimibe + статин, величината на антилипемичния и противовъзпалителен ефект зависи от типа на използвания статин: комбинирането на ezetimibe с rosuvastatin е по-ефективно от комбинацията ezetimibe + simvastatin

- Когато двойната антилипемична терапия е показана, използването на фиксирани комбинации ezetimibe + статин в една таблетка би опростило терапевтичния режим и подобрило комплайънса към терапията

Доц. д-р Яна СИМОВА

Национална кардиологична болница - София

МБАЛ Доверие - София

Акроними на клинични проучвания:

IMPROVE-IT - Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial

PRECISE-IVUS - Plaque Regression With Cholesterol Absorption Inhibitor or Synthesis Inhibitor Evaluated by Intravascular Ultrasound

SEAS - Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis Study

GRAVITY - Gauging the lipid effects of RosuvAstatin plus ezetimibe Versus sImvastatin plus ezetimibe TherapY

Използвани източници:

1. Cannon C., Blazing M., Giugliano R. et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. New Engl J Med. 2015;372(25):2387-2397 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1410489

2. Ridker P., Danielson E., Fonseca F. et al. Reduction in C-reactive protein and LDL cholesterol and cardiovascular event rates after initiation of rosuvastatin: a prospective study of the JUPITER trial. Lancet. 2009; 373(9670):1175-1182 www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736%2809%2960447-5/abstract

3. Bohula E., Giugliano R., Cannon C. et al. Achievement of dual low-density lipoprotein cholesterol and high-sensitivity c-reactive protein targets more frequent with the addition of ezetimibe to simvastatin and associated with better outcomes in IMPROVE-IT. Circulation 2015; 132: 1224-1233 http://circ.ahajournals.org/content/132/13/1224

4. Tsujita K., Sugiyama S., Sumida H. et al. Impact of dual lipid-lowering strategy with ezetimibe and atorvastatin on coronary plaque regression in patients with percutaneous coronary intervention. The multicenter randomized controlled PRECISE-IVUS trial. J Am Coll Cardiol. 2015;66(5):495-507 www.medscape.com/viewarticle/849048_1

5. Masuda J., Tanigawa T., Yamada T. et al. Effect of combination therapy of ezetimibe and rosuvastatin on regression of coronary atherosclerosis in patients with coronary artery disease. Int Heart J. 2015;56(3):278-85 www.jstage.jst.go.jp/article/ihj/56/3/56_14-311/_article

6. Bang C., Greve A., La Cour M. et al. Effect of Randomized Lipid Lowering With Simvastatin and Ezetimibe on Cataract Development (from the Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis Study). Am J Cardiol 2015 Published Online: October 02, 2015 www.ajconline.org/article/S0002-9149%2815%2902005-6/abstract

7. Ballantyne C., Hoogeveen R., Raya J. et al. Efficacy, safety and effect on biomarkers related to cholesterol and lipoprotein metabolism of rosuvastatin 10 or 20 mg plus ezetimibe 10 mg vs. simvastatin 40 or 80 mg plus ezetimibe 10 mg in high-risk patients: Results of the GRAVITY randomized study. Atherosclerosis. 2014;232(1):86-93 www.atherosclerosis-journal.com/article/S0021-9150(13)00622-9/abstract

8. Bays H., Davidson M., Massaad R. et al. Safety and efficacy of ezetimibe added on to rosuvastatin 5 or 10 mg versus up-titration of rosuvastatin in patients with hypercholesterolemia (the ACTE Study). Am J Cardiol. 2011;108(4):523-30 www.ajconline.org/article/S0002-9149(11)01412-3/abstract

9. Gupta K., Arshad S., Poulter N. Compliance, safety, and effectiveness of fixed-dose combinations of antihypertensive agents: a meta-analysis. Hypertension. 2010;55:399-407 http://hyper.ahajournals.org/content/55/2/399.abstract?ijkey=344212c7427068a274f9961fcd091b83d2e0d519&keytype2=tf_ipsecsha