Новости от Европейския кардиологичен конгрес



01/11/2015

Освен петте нови клинични ръководства (представени в септемврийския брой 3 на списание Кардио Д), по време на тазгодишния конгрес на Европейското кардиологично дружество (ESC) бяха съобщени резултатите от голям брой клинични проучвания в областите артериална хипертония, исхемична болест на сърцето, сърдечна недостатъчност, аритмии и други (1). Представяме ви обобщение на най-интересните анализи.

Артериална хипертония

Антихипертензивната терапия с ангиотензин-рецепторния блокер (ARB) telmisartan има предимство пред лечение, което не е базирано на ARB, показаха резултатите от японското проучване ATTEMPT-CVD* (2).

Рандомизирани са повече от 1 200 участници на telmisartan или на медикамент, различен от ARB. Проследяването е три години. Първичната крайна цел е промяната спрямо изхода в стойностите на съотношението албумин/креатинин в урината (UACR) и в плазмения мозъчен натриуретичен пептид (BNP).

Въпреки еднаквата степен на контрол на артериалното налягане (АН) в двете рамена, пациентите, които приемат телмисартан, показват по-малко увеличение на плазмения BNP и по-голямо понижение на UACR в сравнение с тези, които нямат ARB към терапията. В първата група честотата на нежелани сърдечносъдови събития (МАСЕ) е по-малка, но разликата не достига статистическа значимост.

BNP и UACR са биомаркери за сърдечносъдови заболявания. В ATTEMPT-CVD за първи път се доказва, че telmisartan повлиява по-добре тези биомаркери в сравнение с антихипертензивните медикаменти от други класове.

Spironolactone е по-ефективен от doxazosin и bisoprolol за лечение на резистентна артериална хипертония (АХ), според резултатите от PATHWAY 2*. В него 335 болни с резистентна АХ са рандомизирани на spironolactone 25-50 mg, doxazosin 4-8 mg, bisoprolol 5-10 mg или на плацебо за 12 седмици.

Изходно всички пациенти са с неконтролирана АХ на фона на терапия с инхибитор на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEi) или ARB, блокер на калциевите канали (ССВ) и тиазиден диуретик.

Установява се, че стойностите на домашно-мониторираното систолно АН се понижават в най-голяма степен спрямо изходните при лечение със spironolactone (-12.8 mmHg), в сравнение с терапията с doxazosin (-8.7 mmHg), bisoprolol (-8.3 mmHg) или плацебо (-4.1 mmHg). Разликата в степента на понижение на систолното АН при сравнение между спиронолактон и доксазозин, и спиронолактон и бизопролол е статистически значима.

Проучването доказва, че spironolactone е най-ефективния медикамент за повлияване на резистентна АХ при добавяне към тройна антихипертензивна терапия. Лечението е добре поносимо, с еднаква честотата на нежелани реакции в трите активни рамена.

Според данни на проучването PATHWAY-3*, комбинираната диуретична терапия с amiloride/hydrochlorothiazide (HCT) показва по-добри резултати за контрол на АН и гликемичния ефект в сравнение със самостоятелното приложение на всеки от диуретиците.

440 участници с неконтролирана АХ са рандомизирани на amiloride (5-10 mg)/HCT 12.5-25 mg) или на amiloride (10-20 mg), или на HCT (25-50 mg). Проследяването е 24 седмици.

По отношение на първичната крайна цел: разликата спрямо изхода в стойността на серумната глюкоза на втория част на орален глюкозо-толерантен тест за amiloride спрямо HCT е -0.55 mmol/l (p=0.009), а за amiloride/HCT спрямо HCT е -0.42 mmol/l (p=0.048).

АН в края на проследяването е най-ниско на фона на amiloride/HCT в сравнение с двата варианта на монотерапия. Серумният калий е най-висок в групата с amiloride, междинно висок - в тази с amiloride/HCT и най-нисък - на фона на HCT.

Интерпретацията на авторите е, че при болни с неконтролирана АХ приложението на amiloride или комбинацията amiloride/HCT „замаскира“ нежеланите гликемични ефекти, които могат да се наблюдават на фона на монотерапия с HCT.

LCZ696**, първият по рода си ангиотензин рецепторен неприлизинов инхибитор (ARNi), показва по-висока ефективност за понижение на централното аортно систолно и пулсово налягане в сравнение с ARB olmesartan, според данни от PARAMETER*.

В него са рандомизирани 454 пациенти с АХ на възраст >60 години, със систолно АН >/=150 и 60 mmHg на LCZ696 200 mg или olmesartan 20 mg, като след четири седмици дозата на медикаментите се удвоява. При липса на достигане до таргетните стойности на АН има възможност за добавяне на amlodipine 2.5-5 mg, след което НСТ 6.25-25 mg между 12 и 24 седмица.

Още на 12-ата седмица при болните, които приемат LCZ696, се наблюдава по-голямо понижение на централното систолно и пулсово АН спрямо изходните стойности, в сравнение с тези на терапия с olmesartan.

Същото се установява и по отношение на стойностите при 24-часово амбулаторно мониториране на брахиалното и централното систолно АН, като разликата между двете групи е най-изразена през нощта.

Освен това, по-малък процент от пациентите на лечение с LCZ696 (32%) се нуждаят от допълнителна антихипертензивна терапия в сравнение с тези на olmesartan (47%).

Скоростта на каротидно-феморалната пулсова вълна показва тенденция към по-голямо подобрение спрямо изходните стойности в подгрупата на терапия с LCZ696 и най-висока изходна артериална ригидност.

Следобедната дрямка е свързана с по-ниски стойности на АН, докато всекидневната консумация на кафе еспресо и депресията влошават контрола при хипертония, показаха данни от обсервационни проучвания. Те потвъждават значението на начина на живот и очертават не-фармакологичен подход, който може да помогне при овладяване на АХ.

Хората, които спят поне час следобед, са с 4 mmHg по-ниски стойности на систолното АН в сравнение с тези, които не споделят полезния навик, дори след отчитане на всички потенциално повлияващи АН фактори.

При спящите следобед се отчитат също така по-добри показатели за скоростта на пулсовата вълна и размерите на лявото предсърдие. Следобедната дрямка е свързана и с по-ниски нощни стойности на АН.

Всекидневното пиене на кафе еспресо влошава контрола на АХ и повишава честотата на МАСЕ, като броят на приетите кафета е линейно свързан с риска. Обсервационното проучване HARVEST* (1 201 участници) е проведено в Италия, където консумацията на еспресо е широко разпространена.

Авторите установяват, че хората, които пият четири или повече чаши еспресо дневно, имат 3.2 пъти по-висок риск за МАСЕ (основно миокарден инфаркт) при над 12-годишно проследяване. Приемът на еспресо е свързан и с развитие на предиабетно състояние.

Комбинацията от АХ и симптоми на депресия синергистично увеличава риска за МАСЕ - 83% по-висок риск при наличие на двата фактора в сравнение с хора без депресия и АХ. Рискът за МАСЕ се повишава с около 25%, когато присъства само един от факторите.

Проучването е мащабно - повече от 35 000 участници - и, въпреки че не е рандомизирано, изисква повече внимание на лекарите към пациенти, при които повишеното АН се съчетава с депресия.

Исхемична болест на сърцето

Две проучвания, ABSORB Japan и ABSORB STEMI TROFI II, показват възможностите за приложение на everolimus-излъчващите биоразграждащи се стентове (BVS - bioresorbable vascular scaffold).

ABSORB Japan (3), включва 400 участници с една или две de novo коронарни лезии, рандомизирани 2:1 на Absorb BVS или кобалт-хром everolimus-излъчващ стент (CoCr-EESs).

Честотата на първичната крайна цел (компрометирана таргетна лезия на 12-ия месец или ръководена от исхемия реваскулариация на таргетната лезия) и вторичната крайна цел (ангиографски установена късна загуба на лумен на 13-ия месец) не се различават съществено между двете групи.

ABSORB STEMI TROFI II рандомизира 191 пациенти с остър миокарден инфаркт с елевация на ST сегмента (STEMI) на BVS или на метален стент. Първичната крайна цел е шестмесечното покритие на стента и степен на рестеноза, оценени с оптична кохерентна томография (ОСТ) - установяват се еднакви резултати в двете рамена, показващи почти пълно артериално заздравяване. Честотата на нежелани инциденти също не се различава между групите.

Новите модели биорезорбируеми стентове дават възможност за доставяне на медикамента и последваща резорбция на платформата, т.е. в коронарната артерия не остава за постоянно метален стент.

Необходими са, обаче, допълнителни проучвания при комплексни лезии и с по-дългосрочно проследяване, за да се даде заключение дали биорезорбируемите стентове „ще променят правилата на играта“.

Продължаването на двойната антиагрегантна терапия (ДААТ) след препоръчваните 12 месеца трябва да се обсъжда при болни с нисък риск за кървене, показаха резултатите от проучването OPTIDUAL*. То включва 1 385 участници с проведена перкутанна коронарна интервенция (РСІ) и имплантиран поне един медикамент-излъчващ стент (DES).

Всички пациенти са на ДААТ за една година, след което се рандомизират на продължаване на ДААТ или самостотятелна терапия с ацетил-салицилова киселина (ASA) за допълнителни 36 месеца.

Първичната крайна цел (обща смъртност, миокарден инфаркт - МИ, инсулт или значимо кървене) се среща еднакво често в двете групи. Честотата на исхемичните инциденти е по-ниска в рамото с ДААТ, при гранична статистическа значимост.

Мета-анализ, публикуван в European Heart Journal (4), показва, че продължаването на ДААТ над една година при пациенти с преживян МИ и нисък хеморагичен риск, води до съществено намаление на честотата на МАСЕ, включително на сърдечносъдовата смъртност.

Включени са седем скорошни клинични проучвания за удължена ДААТ след МИ. Продължаването на ДААТ след първата година води до стабилизиране на високорисковите болни с преживян МИ, понижава комбинираната честота на сърдечносъдова смъртност, МИ и инсулт, както и самостоятелната честота на сърдечносъдова смъртност и инсулт.

Рискът за клинично значимо кървене се увеличава на фона на ДААТ, в сравнение със самостоятелното приложение на ASA, но честотата на фатално кървене и на интракраниални кръвоизливи не се различава между групите.

Дислипидемия

Предоперативният прием на статини е свързан със 17% понижение на риска за сърдечносъдови усложнения и 43% редукция на смъртността след не-сърдечна хирургия. Това показаха резултатите от проучването VISION* (5).

VISION включва повече от 15 000 участници на възраст над 45 години, подложени на не-сърдечна хирургия, като честотата на усложнения е сравнена в групи според наличието или липсата на терапия със статин в предоперативния период.

Първичната крайна цел е комбинираната честота на обща смъртност, постоперативна миокардна увреда и инсулт до 30-ия следоперативен ден, а вторичните крайни цели - индивидуалните компоненти на първичната цел.

Приемът на статини се свързва със 17% по-нисък риск за достигане до първичната крайна цел, 43% понижение на общата смъртност, 52% редукция на сърдечносъдовата смъртност и 14% по-малка вероятност за миокардна увреда след не-сърдечна хирургия.

Резултатите от това мащабно проучване са толкова убедителни, че предполагат появата на нова индикация за прием на статини. Разбира се, за потвърждение на изводите е необходимо провеждането на голямо рандомизирано клинично проучване.

Положителните данни за ezetimibe от проучването IMPROVE-IT* се ограничават почти изцяло при диабетиците, показаха нови данни от клиничното изпитване, които могат да поставят под въпрос досегашната интерпретация на резултатите.

В IMPROVE-IT са рандомизирани 18 144 пациенти с остър коронарен синдром (ОКС) на комбинацията от ezetimibe и simvastatin или simvastatin самостоятелно. Първичната крайна цел - сърдечносъдова смъртност, МИ, документирана нестабилна стенокардия, изискваща хоспитализация, коронарна реваскуларизация или инсулт - беше значително понижена в групата с ezetimibe (32.7%) в сравнение с тази без ezetimibe (34.7%).

Настоящите резултати се отнасят до групата на диабетиците - 27% от участниците в проучването (n=4,933). Честотата на първичната крайна цел е значително по-ниска в тази група, когато болните приемат ezetimibe (40%), отколкото при тези, които не приемат медикамента (45.5%).

Същото важи и за честотата на МИ и инсулт. В останалата част от групата (липса на диабет) приемът на ezetimibe не е свързан с редукция на нежеланите сърдечносъдови събития.

Резултатите от този допълнителен анализ на IMPROVE-IT ще помогнат да се оптимизира използването на ezetimibe в клиничната практика. Ползите от медикамента са концентрирани в популацията на диабетиците със скорошен ОКС - това са данните, с които разполагаме до момента.

Сърдечна недостатъчност

Резултати от проучването ARTS-HF* показват, че finerenone, нов минералкортикоиден рецепторен антагонист (MRA), е толкова ефективен, колкото одобрения eplerenone, за намаление на маркерите на сърдечна недостатъчност (СН) (NT-proBNP) при пациенти със СН и диабет тип 2 (ДТ2) и/или хронично бъбречно заболяване (ХБЗ).

Рандомизирани са повече от 1 000 участници в шест групи: в едната се прилага eplerenone, а в останалите пет - различни дози на finerenone. Проследяването е 90 дни. Дозата на медикаментите се титрира, при условие, че серумният калий остава <5 mmol/l. В края на периода на проследяване сходен брой пациенти от всяка група достигат до първичната крайна цел - понижение на нивата на finerenone с повече от 30%.

Вторичната крайна цел (обща смъртност, хоспитализации по сърдечносъдови причини или влошаване на проявите на СН) се наблюдава по-рядко в групата с прием на finerenone 10 mg в сравнение с тази на eplerenone. Общата и сърдечносъдовата смъртност са понижени при болните, рандомизирани на finerenone, в сравнение с тези на eplerenone.

Адаптивната серво-вентилация при пациенти със сърдечна недостатъност (СН) и централна сънна апнея не е от полза, а дори може да навреди, увеличавайки смъртността, според данни от проучването SERVE-HF* (6).

Централната сънна апнея влошава прогнозата и увеличава смъртността при болните със СН. Адаптивната серво-вентилация е терапия, която използва неинвазивна вентилация за лечение на централна сънна апнея, чрез доставяне на серво-контролирано инспираторно налягане към експираторното позитивно налягане в дихателните пътища.

В SERVE-HF са рандомизирани 1 325 участници с фракция на изтласкване /=15 събития на час и преобладаващ централен механизъм на апнеята на съобразена със съвременните препоръки терапия за СН със или без добавяне на серво-вентилация.

Първичната крайна цел е настъпването на смърт, животоспасяваща сърдечносъдова интервенция (сърдечна трансплантация, имплантация на камерно асистиращо устройство, ресусцитация след внезапен сърдечен арест или животоспасяваща дефибрилация), или непланирана хоспитализация по повод влошаване на проявите на СН.

Честотата на първичната крайна цел не се различава в групата с адаптивна серво-вентилация и в контролната група (54 спрямо 51%). Общата и сърдечносъдовата смъртност, обаче, съществено се повишават при приложение на серво-вентилация.

Белодробна тромбемболия

Хората, които прекарват повече от пет часа на ден в гледане на телевизия имат повишен риск за белодробна тромбемболия (БТЕ), показа мащабно японско проучване с повече от 86 000 участници и около 20-годишно проследяване.

Връзката между БТЕ и гледането на телевизия е зависима от „дозата“: ако сравним тези, които прекарват пред телевизора по-малко от 2.5 часа дневно с тези, които гледат телевизия от 2.5 до 5 часа и над 5 часа, то във втората и третата група рискът за БТЕ се повишава съответно 1.6 пъти и 2.4 пъти.

Рискът е най-висок за хората на възраст между 40 и 59 години - 6.5 пъти по-висока вероятност за БТЕ при прекарване на повече от пет часа пред телевизора в сравнение с <2.5 часа през телевизионния екран. Дългото гледане на телевизия поставя човек в същата рискова категория както пътниците от икономическа класа при дълги полети.

Обездвижването на краката може да обясни отчасти наблюдаваните резултати. Затова периодичните раздвижвания и приемът на течности трябва да се прилагат като профилактични мерки.

Аритмии

Няколко клинични проучвания хвърлят нова светлина върху лечението на предсърдно мъждене (ПМ). EAST-AF* показва, че добавянето на антиаритмичен медикамент за 90 дни след радиофреквентна катетърна аблация (РФА) не понижава честотата на рецидиви на аритмията при пациенти с ПМ, проследени за една година.

Включени са над 2 000 участници с първа РФА по повод ПМ. Наблюдава се намаление на честотата на ранни рецидиви на фона на антиаритмична терапия, но това предимство не се задържа след преустановяване на антиаритмичния медикамент. Свободни от рецидиви в рамките на една година остават 70% от болните в групата с антиаритмична терапия и 68% в контролната група.

Проучването BELIEF* показва, че допълнителната електрическа изолация на ухото на лявото предсърдие (ЛП) намалява честотата на рецидиви на ПМ, без да увеличава усложненията.

Участват 173 пациенти с дълготрайно персистиращо ПМ, рандомизирани на стандартна терапия (изолация на пулмоналните вени и аблация на екстра-пулмонални тригери) или стандартна терапия + аблация на ухото на ЛП. При едногодишно проследяване 28% от болните на стандартна терапия са свободни от рецидиви, в сравнение с 56% от тези с допълнителна аблация на ухото на ЛП.

В изпитването UNDER-ATP* (7), късните рецидиви на ПМ не се повлияват ако към изолацията на пулмоналните вени (РVІ) се добави и аденозин трифосфат (АТР). Повече от 2 000 болни с пароксизмално, персистиращо или дълготрайно персистиращо ПМ са рандомизирани на първа РVІ като самостоятелна процедура или на РVІ + приложение на АТР след процедурата.

В АТР групата се провежда допълнителна аблация, ако приложението на АТР идентифицира допълнителни проблемни зони. Първичната крайна цел включва аритмия над 30 секунди или изискваща повторна аблация, хоспитализация, кардиоверсио или приложение на антиаритмични медикаменти за периода между третия месец и край на първата година след РVІ. По този показател двете сравнявани групи не се различават по между си.

Студеното време е свързано с повишена честота на исхемичен инсулт при болните с ПМ, според резултатите от тайванско проучване, което е използвало база данни от националната здравно-осигурителна компания и обхваща близо 300 000 души с новопоявило се ПМ за периода 2000-2011 година.

При среден период на проследяване от три години близо 35 000 пациенти получават исхемичен инсулт, като рискът е съществено по-висок за месеците с по-ниска средна температура.

В сравнение с лятото рискът за инсулт се повишава с 10% през пролетта и с 19% през зимата; есенният риск не се различава от летния. Вероятно обяснение за наблюдаваната зависимост е про-коагулантните ефекти на студеното време.

Пейсмейкъри

Пейсмейкър без електроди може да осигури ефективна кардиостимулация при различни групи пациенти, нуждаещи се от дългосрочно пейсиране - данните са от проуванено LEADLESS II* (8).

Включени са 526 участници с необходимост от постоянна еднокухинна кардиостимулация. Първична крайна цел за ефикасност е приемлив праг на пейсиране и приемлива амплитуда на сензиране в рамките на шест месеца. Първична крайна цел за безопасност е липсата на значими, свързани с устройството, усложнения за същия период.

Установява се, че новият пейсмейкър без електроди изпълнява предварително специфицираните изисквания за сензиране и пейсиране при по-голямата част от изследваните. Значими усложнения, свързни с устройството, се срещат при един от 15 участници.

За момента, този нов начин на кардиостимулация е достъпен само за еднокухинно пейсиране, но в бъдеще ще има възможност за дву- и три-кухинен подход.

Диабет

Пациентите с диабет тип 2 (ДТ2) и сърдечносъдови заболявания могат безопасно да приемат sitagliptin, дори и тогава, когато имат анамнеза за СН, показаха данни от поданализ на проучването TECOS*.

В него са включени близо 15 000 участници, рандомизирани на sitagliptin или плацебо. Началните данни доказаха, че sitagliptin не увеличава риска за сърдечносъдова смъртност, МИ, инсулт или хоспитализация по повод нестабилна стенокардия при проследяване от близо три години.

Допълнително се установява липса на разлика в честотата на хоспитализациите по повод СН между двете групи, след отчитане на изходния статус по отношение на проявите на СН.

В проучването ELIXA* е доказана също така и сърдечносъдовата безопасност на lixisenatide (глюкагоно-подобен пептид 1 - GLP-1 рецепторен антагонист) при пациенти с ДТ2 и анамнестични данни за ОКС. Включени са повече от 6 000 участници, рандомизирини на lixisenatide, прилаган всекидневно инжекционно, или на плацебо и проследени 10 месеца.

Честотата на първичната крайна цел (сърдечносъдова смъртност, МИ, инсулт или хоспитализация по повод нестабилна стенокардия) е еднаква в двете групи. Резултатите остават същите и в подгрупата болни с анамнеза за СН.

Доц. д-р Яна СИМОВА, д.

Национална кардиологична болница

* Акроними на клинични проучвания:

ATTEMPT-CVD - Telmisartan in the Prevention of CVD

PATHWAY 2 - Prevention And Treatment of Hypertension With Algorithm based therapY-2

PATHWAY-3 - Prevention And Treatment of Hypertension With Algorithm based therapY-3

PARAMETER - Prospective Comparison of an Angiotensin-Receptor Neprilysin Inhibitor With an Angiotensin-Receptor Blocker Measuring Arterial Stiffness in the Elderly

HARVEST - Hypertension and Ambulatory Recording VEnetia Study

OPTIDUAL - Optimal Duration of Dual Antiplatelet Therapy After Drug-eluting Stent Implantation

VISION - Vascular Events in Noncardiac Surgery Patients Cohort Evaluation

IMPROVE-IT - IMProved Reduction of Outcomes: comparison of ezetimbe/simvastatin versus simvastatin monotherapy on cardiovascular outcomes in patients with acute coronary syndrome

ARTS-HF - MinerAlocorticoid Receptor antagonist Tolerability Study-Heart Failure

SERVE-HF - Treatment of Sleep-Disordered Breathing with Predominant Central Sleep Apnea by Adaptive Servo Ventilation in Patients with Heart Failure

UNDER-ATP - UNmasking Dormant Electrical Reconduction by Adenosine TriPhosphate

LEADLESS II - LEADLESS Pacemaker IDE Study

TECOS - Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin

ELIXA - Evaluation of Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome

** LCZ696 (valsartan, комбиниран с неприлизинов инхибитор sacubitril) на Novartis

Допълнителна информация:

www.medpagetoday.com/ACCVideoConferenceReporterESC2015/special-reports/ESC2015Video-Videos/1350

Използвани източници:

1. http://congress365.escardio.org

2. Ogawa H., Soejima H., Matsui K. et al. for the ATTEMPT-CVD Investigators. A trial of telmisartan prevention of cardiovascular diseases (ATTEMPT-CVD): Biomarker study. European Journal of Preventive Cardiology 2015; DOI:10.1177/2047487315603221 http://cpr.sagepub.com/content/early/2015/08/21/2047487315603221.full.pdf+html

3. Kimura T., Kozuma K., Tanabe K. et al., on behalf of the ABSORB Japan Investigators. A randomized trial evaluating everolimus-eluting Absorb bioresorbable scaffolds vs. everolimus-eluting metallic stents in patients with coronary artery disease: ABSORB Japan. Eur Heart J, 1 September 2015 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/early/2015/08/28/eurheartj.ehv435

4. Udell J., Bonaca M., Collet J. et al. Long-term dual antiplatelet therapy for secondary prevention of cardiovascular events in the subgroup of patients with previous myocardial infarction: a collaborative meta-analysis of randomized trials. Eur Heart J, 31 August 2015 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/early/2015/08/28/eurheartj.ehv443

5. Berwanger O., Le Manach Y., Suzumura E. et al. on behalf of for the VISION Investigators. Association between pre-operative statin use and major cardiovascular complications among patients undergoing non-cardiac surgery: the VISION study. Eur Heart J, 1 September 2015 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/early/2015/08/28/eurheartj.ehv456

6. Cowie M., Woehrle H., Wegscheider K. et al. Adaptive Servo-Ventilation for Central Sleep Apnea in Systolic Heart Failure. NEJM, 1 September 2015 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1506459?af=R&rss=currentIssue

7. Kobori A., Shizuta S., Inoue K. et al. on behalf of the UNDER-ATP Trial Investigators. Adenosine triphosphate-guided pulmonary vein isolation for atrial fibrillation: the UNmasking Dormant Electrical Reconduction by Adenosine TriPhosphate (UNDER-ATP) trial. Eur Heart J, 30 August 2015 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/early/2015/08/28/eurheartj.ehv457

8. Reddy V., Exner D., Cantillon D. et al. Percutaneous implantation of an entirely intracardiac leadless pacemaker. N Engl J Med 2015; 373:1125-1135 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1507192#t=article