Антихиперетензивни и допълнитени сърдечносъдови протективни ефекти на комбинираната терапия zofenopril + HCT



01/11/2015

Комбинираната антихипертензивна терапия в една таблетка zofenopril + hydrochlorothiazide (HCT) ефективно понижава артериалното налягане (АН) и проявява допълнителни сърдечносъдови протективни ефекти.

На базата на натрупаните доказателства, приложението на zofenopril + HCT може да се приеме като една от препоръчваните терапии на първи избор при хипертоници с повишен сърдечносъдов риск или при тези без отговор на предшестваща монотерапия.

Комбинирано антихипертензивно лечение спрямо монотерапия

При повечето от пациентите с артериална хипертония (АХ) адекватен контрол на АН е възможен с комбинация от два или повече антихипертензивни медикамента. Това важи особено за болните с придружаващи рискови фактори или заболявания, които могат да променят ефикасността на антихипертензивната терапия и изискват по-интензивно медикаментозно лечение (1).

В резултат на това, както европейското (2), така и американското (3) ръководство за поведение при АХ препоръчват използване на антихипертензивна терапия с комбинация от два медикамента тогава, когато началната монотерапия не е ефективна, както и иницииране на лечението с двойна комбинация вместо с един медикамент при пациентите с АХ ІІ степен или АХ І степен при съпътстващо наличие на захарен диабет, исхемична болест на сърцето или други състояния, които увеличават сърдечносъдовия риск.

Едно от предимствата на избора на начална комбинирана антихипертензивна терапия вместо нискодозова монотерапия с постепенно титриране е постигането на по-бърз антихипертензивен отговор и по-високата вероятност за достигане до таргетните стойности на АН (4).

Известно е, че комбинирането на два антихипертензивни медикамента, от които и да е класове, увеличава степента на понижение на АН значително повече, отколкото повишаването на дозата на едно лекарство (5).

Освен това, комбинираното лечение на АХ позволява изява на синергистични фармакологични и физиологични ефекти (6). Антихипертензивните комбинации дават възможност за използване на по-ниски дози на отделните медикаменти, което понижава риска за изява на странични ефекти (7).

Това води до повишение на комплайънса към терапията от страна на пациентите, което е изразено в още по-голяма степен, когато се използва комбинирана терапия в една таблетка - фиксирани антихипертензивни комбинации (8).

При някои антихипертензивни комбинации е доказана по-висока ефективност в клинични проучвания в сравнение с други и те, съответно, се препоръчват като предпочитани (2).

Това се отнася за комбинирането на блокери на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС) - инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEi) и ангиотензин рецепторни блокери (ARB) - с тиазиден диуретик или блокер на калциевите канали (ССВ).

Комбинирана терапия с ACEi и тиазиден диуретик

Механизмът на действие на тази комбинация включва синергистични и противоположни ефекти върху РААС. Тиазидните диуретици първоначално понижават вътресъдовия обем, което води до увеличение на активността на плазмения ренин, секреция на алдостерон и загуба на калий с урината (9).

ACEi блокират синтеза на ангиотензин ІІ (АТІІ), като по този начин противодействат на реактивната хиперренинемия, която може да понижи антихипертензивната ефикасност на диуретиците.

Комбинирането на ACEi и тиазиден диуретик позволява използване на по-ниски дози диуретик, което намалява нежеланите метаболитни ефекти, свързани с високодозова диуретична терапия. Допълнително, ACEi противодействат на тенденцията на тиазидните диуретици да понижават серумния калий.

За комбинацията от ACEi и тиазиден диуретик е доказано както ефективно понижение на АН, така и предотвратяване на увреда на таргетните органи при хипертония (10), а също и изразена ефективност за редукция на левокамерната хипертрофия (11).

Комбинирана антихипертензивна терапия zofenopril + hydrochlorothiazide (HCT)

Zofenopril, показан за приложение при АХ и миокарден инфаркт (12), е ACEi, който се отличава от останалите представители на групата с наличието на сулфхидрилна група (SH). Тази SH група е отговорна за високата липофилност на zofenopril - най-висока сред ACEi (13).

Освен това, zofenopril осигурява продължителна активност при инхибирането на сърдечния АСЕ, притежава антиоксидантни качества и изразени тъканни протективни ефекти, както и възможността да намалява оксидативния стрес (14).

Интересни са данните от скорошни експериментални модели, които показват, че синергистичните и контрастиращи ефекти върху РААС, в резултат на едновременно приложение на zofenopril и НСТ, може да се различават от тези при комбиниране на НСТ с други ACEi (15).

Авторите на експерименталното проучване изхождат от факта, че обемната и натриева редукция, свързана с приложението на НСТ, увеличава ефективността на терапията с ACEi при АХ, усложнена с бъбречна дисфункция и вероятно при левокамерна дисфункция след миокарден инфаркт.

Сравнени са тъканните нива на два ACEi - zofenopril и lisinopril - при плъхове с предизвикан миокарден инфаркт, рандомизирани на лечение с НСТ или контролна група, като в последствие към терапията се добавя zofenopril или lisinopril в еквипотентни дози.

Установява се, че обемната и натриева редукция, предизвикана от НСТ, увеличава тъканните нива на zofenopril, но не и на lisinopril. Тази разлика вероятно се дължи на разликата в липофилността на ACEi (zofenopril е най-липофилният представител на класа, докато lisinopril е с изразена хидрофилност).

По този начин НСТ действа като специфичен стимулатор на тъканните нива на zofenopril, като увеличава тъканната му концентрация и едновременно подобрява тъканната му активност. Това действие вероятно допринася за изявата на органно-протективни ефекти на терапията с ACEi.

Следователно, един високо липофилен ACEi, като zofenopril, би имал предимство като комбинирана терапия с НСТ, в сравнение с хидрофилен ACEi, като lisinopril, по отношение на сърдечносъдовите протективни и терапевтични ефекти.

В друго експериментално проучване, лечението с zofenopril + НСТ осигурява по-добра органна протекция в сравнение с приложението на enalapril + HCT, като протективният ефект се дължи на активиране на експресията на ендотелната азотен окис (NO) синтаза и нормализиране на параметрите на оксидативния стрес в резултат на инхибиране на АТІІ (16).

В това проучване при плъхове се инхибира синтеза на NO, което води до съществено повишение на АН, бъбречна увреда и повишение на смъртността. Приложението на zofenopril + HCT или на enalapril + HCT предотвратява повишението на АН и намалява смъртността.

При лечение с ACEi + HCT не се наблюдават гломерулни и интерстициални бъбречни лезии и интензитетът, броят и размерът на засегнатите съдове намалява. Установя се, обаче, че ефективността на комбинацията zofenopril + НСТ за редукция на съдовите промени е по-висока от тази на enalapril + HCT.

Извън експерименталните проучвания, данни за ефективността на комбинацията zofenopril + НСТ на фона на АХ е налична за повече от 800 пациенти с нелекувана или неконтролирана на фона на предшестваща терапия хипертония, като са включени и болни с висок сърдечносъдов риск (с наличие на метаболитен синдром, нарушена гликемия на гладно или захарен диабет, атерогенна дислипидемия или нарушена бъбречна функция) (17, 18, 19).

В тези клинични изпитвания терапията с zofenopril 30 mg + НСТ 12.5 mg дневно показва изразено предимство по отношение на ефективност в сравнение с всяка от монотерапиите и осигурява траен, гладък и хомогенен контрол на АН през денонощието, покривайки ранните сутрешни часове. Подгруповите анализи потвърждават положителните ефекти и при пациентите с повишен сърдечносъдов риск.

В проучването ZODIAC* (20) са включени 353 участници с неконтролирана на фона на предишна терапия АХ, с един или повече допълнителни сърдечносъдови рискови фактори (дислипидемия, захарен диабет, абдоминално затлъстяване, фамилна анамнеза за ранна ИБС или тютюнопушене).

Те са рандомизирани на zofenopril 30 mg + НСТ 12.5 mg дневно или на irbesartan 150 mg + НСТ 12.5 mg дневно. На 6-ата или 12-ата седмица дозата на zofenopril и на irbesartan се удвоява, съответно на 60 mg и 300 mg, при условие че систолното АН е >/=140 mmHg или диастолното АН >/=90 mmHg (при диабетиците >/=130/80 mmHg).

Продължителността на лечението е 18 седмици. Включена е подгрупа с амбулаторно мониториране на АН и с изследване на плазмените нива на високочувствителен С-реактивен протеин (hs-CRP).

В края на периода на проследяване, двата варианта на комбинирана терапия понижават в еднаква степен стойностите на измереното в лекарски кабинет систолно и диастолно АН, и амбулаторно мониторираното АН. Процентът на пациентите, достигнали до прицелните стойности на АН, е еднакъв в двете групи.

Интересен е фактът, че на фона на ниските дози zofenopril и irbesartan, стойностите на АН са по-ниски при терапия с zofenopril + НСТ в сравнение с irbesartan + НСТ. Плазмените нива на hs-CRP се понижават при пациентите, които приемат zofenopril + НСТ, но остават без промяна при тези на irbesartan + НСТ.

Тези резултати потвърждават предишни доказателства от клинични проучвания при хипертензивни лица, които показват, че лечението със zofenopril е свързано с понижение на оксидативния стрес, подобрение на метаболизма на NO и изява на противовъзпалителни съдовопротективни ефекти. По този начин zofenopril може да допринася за забавяне на развитието на атеросклеротичния процес.

Поносимостта на двата терапевтични режима в проучването ZODIAC е добра и сходна в двете изследвани групи, с много ниска честота на нежелани лекарствени реакции.

Изводите за клиничната практика:

- Липофилният характер на zofenopril и наличието на SH група позволяват висока тъканна пенетрация и придават на медикамента специфични антиоксидантни, антиисхемични, противовъзпалителни и антиатерогенни ефекти

- Комбинирането на zofenopril с НСТ увеличава тъканната концентрация на zofenopril, за разлика от добавянето на НСТ към други ACEi, като хидрофилния lisinopril, където подобен ефект не се наблюдава

- Комбинираната антихипертензивна терапия в една таблетка zofenopril + HCT понижава по-ефективно АН в сравнение с всяка една от монотерапиите

- Дозата от zofenopril 30 mg + HCT 12.5 mg е подходящ избор за постигане на адекватен контрол на АН при повечето от пациентите

- Антихипертензивната ефективност на zofenopril + HCT е подобна на тази на irbesartan + HCT, но лечението с първата комбинация е свързано с допълнителни сърдечносъдови протективни ефекти

Доц. д-р Яна Симова, д.

Национална кардиологична болница - София

МБАЛ Доверие - София

Използвани източници:

1. Borghi C., Omboni S. Zofenopril plus hydrochlorothiazide combination in the treatment of hypertension: an update. Expert Rev Cardiovasc Ther 2014; 12 (9):1055-1065 www.tandfonline.com/doi/abs/10.1586/14779072.2014.946405

2. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. European Heart Journal 2013; 34;2159-2219 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/ehj/34/28/2159.full.pdf

3. James P., Oparil S., Carter B. et al. 2014 Evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults report from the panel members appointed to the eighth Joint national committee (JNC 8). JAMA. 2014;311(5):507-520 http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1791497

4. Escobar C., Barrios V. Combined therapy in the treatment of hypertension. Fundam Clin Pharmacol. 2010;24(1):3-84 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1472-8206.2009.00749.x/abstract

5. Wald D., Law M., Morris J. et al. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J Med. 2009;122(3):290-300 www.amjmed.com/article/S0002-9343(08)00992-3/abstract

6. Kaiqiang J., Minakawa M., Fukui K. et al. Olmesartan improves left ventricular function in pressure-overload hypertrophied rat heart by blocking angiotensin II receptor with synergic effects of upregulation of angiotensin converting enzyme 2. Ther Adv Cardiovasc Dis. 2009;3(2):103-11 www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19171689

7. Billecke S., Marcovitz P. Long-term safety and efficacy of telmisartan/amlodipine single pill combination in the treatment of hypertension. Vasc Health Risk Manag. 2013;9:95-104 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3606043/

8. Gupta A., Arshad S., Poulter N. Compliance, safety, and effectiveness of fixed-dose combinations of antihypertensive agents: a meta-analysis. Hypertension. 2010;55(2):399-407 http://hyper.ahajournals.org/content/55/2/399.long

9. Waeber B. Combination therapy with ACE inhibitors/angiotensin II receptor antagonists and diuretics in hypertension. Expert Rev Cardiovasc Ther 2003;1:43-50 www.tandfonline.com/doi/abs/10.1586/14779072.1.1.43

10. Sica D. Rationale for fixed-dose combinations in the treatment of hypertension: The cycle repeats. Drugs 2002;62:443-462 http://link.springer.com/article/10.2165%2F00003495-200262030-00003

11. Smith D. Fixed-dose combination antihypertensives and reduction in target organ damage: are they all the same? Am J Cardiovasc Drugs. 2007;7(6):413-22 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2515425/

12. Borghi C., Ambrosioni E. Survival of myocardial infarction long-term evaluation-2 working party. Double-blind comparison between zofenopril and lisinopril in patients with acute myocardial infarction: Results of the Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation-2 (SMILE-2) Study. Am Heart J 2003;145:80-87 www.ahjonline.com/article/S0002-8703(02)94733-2/abstract

13. Кратка характеристика на продукта http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2014/20140904129119/anx_129119_bg.pdf

14. Napoli C., Sica V., de Nigris F. et al. Sulfhydryl angiotensin-converting enzyme inhibition induces sustained reduction of systemic oxidative stress and improves the nitric oxide pathway in patients with essential hypertension. Am Heart J. 2004;148(1):e5 www.ahjonline.com/article/S0002-8703(04)00151-6/abstract

15. Westendorp B., Schoemaker R., van Gilst W. et al. Hydrochlorothiazide increases plasma or tissue angiotensin-converting enzyme-inhibitor drug levels in rats with myocardial infarction: differential effects on lisinopril and zofenopril. Eur J Pharmacol. 2005;527(1-3):141-9 www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014299905010770

16. Garcia-Estan J., Ortiz M., O`Valle F. et al. Effects of angiotensin-converting-enzyme inhibitors in combination with diuretics on blood pressure and renal injury in nitric oxide-deficiency-induced hypertension in rats. Clin Sci (Lond). 2006;110(2):227-33 www.clinsci.org/content/110/2/227.long

17. Malacco E., Omboni S. Antihypertensive efficacy of zofenopril plus hydrochlorothiazide fixed combination for treatment in metabolic syndrome. Adv Ther. 2007;24(5):1006-15 http://link.springer.com/article/10.1007%2FBF02877705

18. Malacco E., Omboni S. Antihypertensive efficacy of zofenopril plus hydrochlorothiazide fixed combination is superior to that of single components. Eur Heart J 2005;26(suppl):401.

19. Omboni S., Malacco E., Parati G. Zofenopril Plus Hydrochlorothiazide Fixed Combination in the Treatment of Hypertension and Associated Clinical Conditions. Cardiovascular Therapeutics 2009; 27 (4):275-288 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5922.2009.00102.x/full

20. Agabiti-Rosei E., Manolis A., Zava D. et al. ZODIAC Study Group. Zofenopril plus hydrochlorothiazide and irbesartan plus hydrochlorothiazide in previously treated and uncontrolled diabetic and non-diabetic essential hypertensive patients. Adv Ther. 2014;31(2):217-33 http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs12325-013-0090-8