Значение на вариабилността на артериалното налягане и възможности за повлияването й



01/09/2015

Рискът за сърдечносъдови усложнения зависи не само от абсолютните стойности на артериалното налягане (АН), но и от вариабилността на АН (ВАН) в краткосрочни и дългосрочни интервали.

Отделните антихипертензивни медикаменти имат различен потенциал да понижават ВАН. Рутинната оценка на ВАН може да се разглежда като допълнителна цел на антихипертензивната терапия.

Типове ВАН

АН варира значимо в рамките на 24 часа (от удар на удар, от минута на минута, от час на час и през деня спрямо през нощта) - така наречената краткосрочна ВАН (1). Може да се отчете вариабилност при измерване на АН в последователни дни - средносрочна ВАН, или между отделните клинични прегледи, проведени през седмици, месеци или дори години - дългосрочна ВАН (2). Съществува и значима ВАН между летните и зимните месеци - сезонна ВАН.

Във физиологични състояния тези вариации могат да се отдадат на адаптивен хуморален и нервен отговор на всекидневни емоционални или поведенчески стимули, или фактори от околната среда, те могат също така да отразяват промяна в сърдечносъдовите регулаторни механизми, което от своя страна повлиява прогнозата.

Краткосрочна ВАН

АМАН дава подробна информация за ВАН - може да се изчисли 24-часовото СО на стойностите на АН, както и КВ, който отчита зависимостта на СО от средните стойности на АН. Изчислява се по формулата КВ=СОх100/средно АН.

Друг съществен елемент на краткосрочната ВАН с прогностично значение е промяната на АН между сън и активно състояние. Счита се, че нощните стойности при АМАН са компонентът с най-голямо значение за прогнозата.

Могат да се разграничат следните варианти на промяна в дневното и нощно АН:

- Нормален dipping - спад на АН през нощта с 10-20% спрямо дневните стойности

- Липса на dipping - спад на нощното АН <10%

- Инвертиран dipping - нощните стойности на АН са по-високи от дневните

- Екстремен dipping - през нощта стойностите на АН се понижават с >20% спрямо дневните стойности

Изразените промени в краткосрочната ВАН може да се дължат на нарушение в регулаторните механизми: например увеличена симпатикова активност и нарушена барорефлексна функция на фона на артериална хипертония (АХ), хронично бъбречно заболяване (ХБЗ) и други.

Повишената симпатикова активност може да се изрази в нарушение на нощния dipping на стойностите на АН, но последното може да се дължи също на намалена натриева екскреция, повишена натриева чувствителност, нарушения на съня (обструктивна сънна апнея), инсулинова резистентност, ендотелна дисфункция или употреба на медикаменти, като кортикостероиди или cyclosporine (3).

Краткосрочната ВАН е доказала своето клинично значение: при хора с повишена ВАН при АМАН честота на срещане и тежестта на субклинична увреда на таргетните органи е значимо по-висока при всяко ниво на средни 24-часови стойности на АН и след отчитане на влиянието на стойностите на АН. Тази зависимост е доказана и при дългосрочно проследяване и е особено валидна за хипертрофията на лява камера (ЛК) (4).

Липсата на нощен dipping е свързана с повишена честота на развитие и прогресия на микроалбуминурия, понижение на скоростта на гломерулна филтрация, увеличение на серумната концентрация на креатинин и прогресия на ХБЗ (5).

Повишената ВАН при АМАН показва повишен риск за нежелани сърдечносъдови събития (МАСЕ) и сърдечносъдова смъртност, независимо от абсолютните стойности на АН (6). Нарушеният нощен dipping, както и значителното сутрешно повишение на стойностите на АН също имат прогностично значение за честотата на МАСЕ и смъртността.

Средносрочна (от ден на ден) ВАН

Този вид ВАН се влияе от поведенчески фактори, например разлики в АН между работен и почивен ден. Повишена вариабилност при ДМАН е описана при напреднала възраст, женски пол, увеличена артериална ригидност, повишени средни стойности на АН, нисък индекс на телесна маса, ниска сърдечна честота, ниска вариабилност на сърдечната честота, прекомерна употреба на алкохол, тютюнопушене, анамнеза за периферна артериална болест, сърдечносъдово заболяване, диабет, диабетна полиневропатия и заседнал начин на живот (7).

Доказано е, че ВАН от ден на ден при ДМАН е независим предсказващ фактор за развитие и прогресия на сърдечно, съдово и бъбречно органно увреждане, и е свързана с увеличен риск за фатални и нефатални нежелани сърдечносъдови инциденти (8).

Дългосрочна (от преглед на преглед) ВАН

Обикновено се оценява чрез измерване на АН в лекарския кабинет, но този подход може да не отразява реалния контрол на АН при даден пациент. Затова към момента се препоръчва дългосрочната ВАН да се отчита чрез ДМАН в рамките на седем дни преди всеки контролен преглед, като лекарят усреднява представените от пациента стойности.

Дългосрочната ДАН се повлиява съществено от фактори, свързани с лечението - недостатъчно придържане към терапията, неподходящо дозиране/титриране на медикамента, пропускане на доза или забавяне на приема, както и от сезонни и климатични фактори.

Други фактори, които увеличават дългосрочната ВАН, са напреднала възраст, женски пол, нарушения в съня, анамнеза за миокарден инфаркт или за инсулт, високи средни стойности на систолно и пулсово АН (9).

Дългосрочната ВАН е независим предсказващ фактор за увреда на таргетните органи (ЛК хипертрофия, дебелина интима-медия, артериална ригидност, микро- и макроалбуминурия, хиперинтензитет на бялата субстанция, мозъчни инфакти, нарушена когнитивна функция, ендотелна дисфункция), за честотата на МАСЕ и за смъртността (10).

В сравнение с краткосрочната ВАН, дългосрочната вариабилност е по-добър предсказващ фактор за сърдечносъдовата прогноза при хипертоници на терапия. Това е така, защото за разлика от краткосрочната ВАН, която отразява основно 24-часовото покритие на антихипертензивния медикамент(и), вариациите от преглед на преглед дават представа за контрола на АН и "товара" върху сърдечносъдовата система в дългосрочен план.

Важно е да се отбележи, че зависимостта между дългосрочната ВАН и прогнозата се моделира от изходния сърдечносъдов риск. Когато сърдечносъдовият риск е нисък, ВАН от преглед на преглед не носи допълнително прогностична информация спрямо средните стойности на АН (данните са от проучването ELSA*) (11).

При изходен висок сърдечносъдов риск, обаче, вариациите на АН от преглед на преглед са силен и независим предсказващ фактор за честотата на МАСЕ и смъртността, както показват резултатите от ASCOT* (12).

Оценка на ефективността на антихипертензивната терапия върху ВАН

Известно е, че продължителността и разпределението на понижаващия АН ефект варира при отделните антихипертензивни медикаменти през интервала на дозиране. Лекарствата с продължително действие и хомогенен (гладък) ефект върху 24-часовите стойности на АН през интервала на дозиране (без големи разлики между максималното и крайното понижение на АН) понижават в най-голяма степен краткосрочната 24-часова ВАН.

Обратно, краткодействащите медикаменти загубват антихипертензивния си ефект скоро след дозиране и увеличават амплитудата на промените в АН. В клиничната практика ефективността на антихипертензивната терапия по отношение на ВАН може да се оцени чрез няколко показателя.

Съотношението краен/върхов ефект върху АН (trough to peak ratio - TPR) обобщава както продължителността, така и разпределението на антихипертензивната ефективност през интервала на дозиране (13).

Изчислява се на базата на данните от АМАН като крайната стойност на АН (в края на интервала на дозиране) се раздели на максималната промяна на АН, съответстваща на максималния ефект на медикамента. Идеалната стойност на TPR е единица. Недостатък на метода е, че се концентрира само върху два кратки времеви интервала.

Индексът на гладкост (smoothness index - SI) преодолява това ограничение като оценява 24-часовите промени в АН, сравнявайки стойностите преди и след иницииране на определена антихипертензивна терапия. Оценяват се средните стойности на 24-часовите промени, заедно с тяхното СО.

SI се изчислява като съотношение между средните 24-часови промени на АН, индуцирани от определена терапия и СО на часовото понижение на АН. Така SI не само инкорпорира информация за средната степен на понижение на АН от определен медикамент, но също така за разпределението на намалението на АН през 24-часовия интервал - колкото по-голяма е редукцията на АН и колкото по-малка е часовата ВАН, толкова по-висок е SI (13).

Индексът вариабилност на фона на терапия (treatment-on-variability index - TOVI) отчита циркадните флуктуации на АН, както и зависимостта на СО на 24-часовите стойности на АН от средните 24-часови нива на АН. Така TOVI отразява както средното 24-часово понижение на АН при лечение, така и абсолютната краткосрочна вариабилност на фона на това лечение.

Оптимално повлияване на ВАН с терапия, базирана на amlodipine

В експериментални проучвания, оценяващи краткосрочната от удар на удар ВАН, се установява, че определен клас антихипертензивни медикаменти - блокерите на калциевите канали (ССВ), използвани самостоятелно или в комбинация, редуцират ВАН, осигурявайки органна протекция и подобрение на барорефлексната чувствителност, независимо от ефектите върху АН (14).

Проучването X-CELLENT с 577 участници, рандомизирани на amlodipine, candesartan, indapamide със забавено освобождаване или на плацебо и проследени за три месеца, установи, че трите антихипертензивни медикамента имат сходен ефект върху АН, но amlodipine понижава ВАН в значително по-голяма степен в сравнение с останалите агенти, дори и след отчитане на ефекта върху АН (15).

Скорошно изпитване с участието на голяма група хипертоници (2 780 души) установи, че болните, които получават ССВ или диуретик, самостоятелно или в комбинация с други медикаменти, имат значително по-ниска ВАН при 24-часово мониториране в сравнение с тези, на терапия с инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEi), ангиотензин-рецепторни блокери (ARB) или бета-блокери (ВВ) (16).

Мета-анализ на 11 рандомизирани клинични проучвания с повече от 5 000 участници сравни ефектите на telmisartan, losartan, valsartan, ramipril и amlodipine върху SI при продължителност на лечението от 4 до 14 седмици (17) и установи, че SI е най-висок (ВАН на фона на терапия е най-ниска) при прием на amlodipine и telmisartan.

Понижаването на дългосрочната ВАН, което се постига с някои класове антихипертензивни медикаменти, води до допълнителни ползи над тези, постигнати от понижението на АН.

В подкрепа на това е проведеният допълнителен анализ на ASCOT, който показва, че терапия, базирана на amlodipine, е свързана с по-ниска ВАН от преглед на преглед и понижена честота на инсулти, в сравнение с медикаментозен режим, базиран на atenolol (12).

В допълнителен анализ на мащабното проучване ALLHAT (24 004 участници) авторите сравняват ВАН от преглед на преглед при пациенти, рандомизирани на chlorthalidone, amlodipine или lisinopril (18). ВАН е анализирана за 5-7 прегледа от 6-и до 28-и месец след рандомизацията.

Приемалите chlorthalidone или amlodipine са със значимо по-ниска ВАН в сравнение с тези на lisinopril. След мултивариабилен анализ допълнително се доказва, че терапията с amlodipine е свързана с понижена дългосрочна ВАН спрямо тази с chlorthalidone.

Скорошен голям мета-анализ (47 558 участници), който оценява дългосрочната ВАН, показа, че вариациите в АН от преглед на преглед са значително по-ниски при лечение с amlodipine в сравнение с atenolol, lisinopril и enalapril, и числено (но при гранична статистическа значимост) по-малки в сравнение с chlorthalidone и losartan (19).

Съществуват доказателства, че amlodipine, включен в комбинирана терапия, повлиява в по-голяма степен ВАН в сравнение с комбинирана антихипертензивна терапия, която не съдържа amlodipine.

При анализ на 10 проучвания с 4 294 участници е сравнена ВАН с помощта на SI и ТОVІ на фона на терапия с amlodipine + telmisartan, монотерапия с amlodipine, telmisartan, valsartan, ramipril или плацебо. Установено е, че SI и ТОVІ са значително по-високи при приложение на комбинацията amlodipine + telmisartan в сравнение със всяка една от монотерапиите (20).

Комбинацията от amlodipine и atorvastatin, приложена за 16 седмици при 20 хипертоници с ХБЗ, също значително понижава ВАН спрямо изходните стойности, успоредно с благоприятно повлияване на бъбречната функция и артериалната ригидност (21).

В проучването CAMUI* 120 пациенти с АХ и незадоволителен контрол на АН на фона на монотерапия с ARB са рандомизирани на losartan + amlodipine или losartan + hydrchlorothiazide (22). След тримесечно проследяване АН се понижава в еднаква степен в двете групи, но ВАН намалява значимо повече, когато комбинираната терапия съдържа amlodipine.

Изводите за клиничната практика:

- ВАН допринася за определяне на сърдечносъдовия риск, независимо от изходните стойности на АН

- Прогностичната стойност на ВАН е допълнителна към тази на средните стойности на АН

- Оценката на ВАН е от значение и позволява анализ на контрола на АН във времето при пациентите с АХ, които приемат антихипертензивна терапия

- Отделните класове антихипертензивни медикаменти повлияват по различен начин ВАН

- Съществуват доказателства, че терапията с amlodipine, самостоятелно или под формата на комбинирана антихипертензивна терапия, понижава с по-голяма степен ВАН в сравнение с останалите антихипертензивни класове

Доц. д-р Яна СИМОВА, д.

Национална кардиологична болница

* Акроними на клинични проучвания:

X-CELLENT - Natrilix SR Versus Candesartan and Amlodipine in the Reduction of Systolic Blood Pressure in Hypertensive Patients

ELSA - European Lacidipine Study on Atherosclerosis

ASCOT - Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial

ALLHAT - Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack

CAMUI - Combination of Antihypertensive Therapy in the Elderly, Multicenter Investigation

Използвани източници:

1. Parati G., Ochoa J., Lombardi C. et al. Blood pressure variability: Assessment, predictive value, and potential as a therapeutic target. Curr Hypertens Rep (2015) 17: 23 http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs11906-015-0537-1

2. Parati G., Ochoa J.E, Lombardi C. et al. Assessment and management of blood-pressure variability. Nat Rev Cardiol. 2013;10:143-55 www.nature.com/nrcardio/journal/v10/n3/full/nrcardio.2013.1.html

3. Grassi G., Seravalle G., Quarti-Trevano F. et al. Adrenergic, metabolic, and reflex abnormalities in reverse and extreme dipper hypertensives. Hypertension. 2008;52(5):925-31 http://hyper.ahajournals.org/content/52/5/925.long

4. Mancia G., Parati G. The role of blood pressure variability in endorgan damage. J Hypertens Suppl. 2003;21(6):S17-23 http://journals.lww.com/jhypertension/Abstract/2003/07006/The_role_of_blood_pressure_variability_in.4.aspx

5. Kawai T., Ohishi M., Kamide K. et al. Differences between daytime and nighttime blood pressure variability regarding systemic atherosclerotic change and renal function. Hypertens Res 2013;36:232-9 http://journals.lww.com/jhypertension/pages/articleviewer.aspx?year=2013&issue=07000&article=00008&type=abstract

6. Hansen T., Thijs L., Li Y. et al. Prognostic value of reading-to-reading blood pressure variability over 24 hours in 8938 subjects from 11 populations. Hypertension. 2010;55(4):1049-57 http://hyper.ahajournals.org/content/55/4/1049.full.pdf

7. Asayama K., Kikuya M., Schutte R. et al. Home blood pressure variability as cardiovascular risk factor in the population of Ohasama. Hypertension. 2013;61(1):61-9 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3607332/

8. MatsuiY., Ishikawa J., Eguchi K. et al. Maximum value of home blood pressure: a novel indicator of target organ damage in hypertension. Hypertension. 2011;57(6):1087-93 http://hyper.ahajournals.org/content/57/6/1087.long

9. Muntner P., Shimbo D., Tonelli M. et al. The relationship between visit-to-visit variability in systolic blood pressure and all-cause mortality in the general population: findings from NHANES III, 1988 to 1994. Hypertension. 2011;57(2):160-6 http://hyper.ahajournals.org/content/57/2/160.long

10. Yokota K., Fukuda M., Matsui Y. et al. Impact of visit-to-visit variability of blood pressure on deterioration of renal function in patients with non-diabetic chronic kidney disease. Hypertens Res 2013;36:151-7 www.nature.com/hr/journal/v36/n2/full/hr2012145a.html

11. Mancia G., Facchetti R., Parati G et al. Visit-to-visit blood pressure variability in the European Lacidipine Study on Atherosclerosis: methodological aspects and effects of antihypertensive treatment. J Hypertens. 2012;30(6):1241-51 http://journals.lww.com/jhypertension/pages/articleviewer.aspx?year=2012&issue=06000&article=00028&type=abstract

12. Dahlof B., Sever P., Poulter N. et al. for the ASCOT investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2005;366:895-90.

13. Zannad F., Radauceanu A., Parati G. Trough-to-peak ratio, smoothness index and morning-to-evening ratio: why, which and when? J Hypertens. 2003;21(5):851-4 http://journals.lww.com/jhypertension/Citation/2003/05000/Trough_to_peak_ratio,_smoothness_index_and.3.aspx

14. Han P., Shen F., Xie H. et al. The combination of atenolol and amlodipine is better than their monotherapy for preventing end-organ damage in different types of hypertension in rats. J Cell Mol Med. 2009;13(4):726-34 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1582-4934.2008.00365.x/full

15. Zhang Y., Agnoletti D., Safar M. et al. Effect of antihypertensive agents on blood pressure variability: the Natrilix SR versus candesartan and amlodipine in the reduction of systolic blood pressure in hypertensive patients (X-CELLENT) study. Hypertension. 2011;58(2):155-60 http://hyper.ahajournals.org/content/58/2/155.long

16. Levi-Marpillat N., Macquin-Mavier I., Tropeano A. et al. Antihypertensive drug classes have different effects on short-term blood pressure variability in essential hypertension. Hypertens Res 2014;37(6):585-90 www.nature.com/hr/journal/v37/n6/full/hr201433a.html

17. Parati G., Schumacher H., Bilo G. et al. Evaluating 24-h antihypertensive efficacy by the smoothness index: a meta-analysis of an ambulatory blood pressure monitoring database. J Hypertens. 2010;28(11):2177-83 http://journals.lww.com/jhypertension/pages/articleviewer.aspx?year=2010&issue=11000&article=00001&type=abstract

18. Muntner P., Levitan E., Lynch A. et al. Effect of chlorthalidone, amlodipine, and lisinopril on visit-to-visit variability of blood pressure: Results from the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. J Clin Hypertens 2014; 16 (5):323-330 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4141643

19. Wang J., Yan P., Jeffers B. Effects of amlodipine and other classes of antihypertensive drugs on long-term blood pressure variability: evidence from randomized controlled trials. J Am Soc Hypertens 2014;8(5):340-9

20. Parati G., Dolan E., Ley L. et al. Impact of antihypertensive combination and monotreatments on blood pressure variability: assessment by old and new indices. Data froma large ambulatory blood pressuremonitoring database. Journal of Hypertension 2014, 32:1326-1333 http://journals.lww.com/jhypertension/pages/articleviewer.aspx?year=2014&issue=06000&article=00024&type=abstract

21. Azushima K., Uneda K., Tamura K. et al. Effects of single pill-based combination therapy of amlodipine and atorvastatin on within-visit blood pressure variability and parameters of renal and vascular function in hypertensive patients with chronic kidney disease. BioMed Research International Vol. 2014, Article ID 437087, 7 pages www.hindawi.com/journals/bmri/2014/437087/

22. Sato N., Saijo Y., Sasagawa Y. et al. Visit-to-visit variability and seasonal variation in blood pressure: Combination of Antihypertensive Therapy in the Elderly, Multicenter Investigation (CAMUI) Trial subanalysis. Clin Exp Hypertens 2015; 37 (5):411-419 http://informahealthcare.com/doi/abs/10.3109/10641963.2014.995802